免疫细胞疗法的现状与未来

肿瘤是严重威胁人类健康和生命的主要疾病之一，每年全球罹患癌症的人数超过1400万，而死于癌症的人数超过800万。高发病率和高死亡率在一定程度上反映了临床上缺少有效防治手段的现状，这对肿瘤的预防和治疗提出了挑战。随着对肿瘤认识的不断深入，肿瘤治疗技术取得了很大的进步，显著改善了整体肿瘤治疗效果，但多或少存在副作用大、易产生耐药性等问题。

目前，肿瘤生物免疫治疗已成为一种新的治疗手段。肿瘤免疫细胞疗法的出现让人们看到了解决这些问题的一丝曙光。

免疫细胞治疗是目前治疗癌症最前沿的技术之一，除了CAR-T细胞疗法，还有其他免疫细胞疗法，如CIK 细胞疗法、DC-CIK细胞疗法、NK细胞疗法等。

处于中国临床一线的专家们对免疫细胞治疗临床研究现状和未来5年发展做了概述，今天在这里与大家分享！

一.免疫细胞治疗临床研究和产业现状

近年来，随着国内外政策的放行与大力支持，免疫细胞治疗相关的各项临床研究在全球相继开展，细胞治疗的相关企业也随之兴起。其中免疫细胞治疗主要有：细胞因子诱导的杀伤细胞（CIK）疗法、DC-CIK细胞疗法、自然杀伤细胞（NK）疗法等。

2011年

Nature发表的文章表示免疫细胞治疗在未来有可能治愈癌症；2013年，免疫细胞治疗被Science杂志评为年度十大科技突破之首；

2014年

在美国举行的两场权威肿瘤学术会议——美国癌症研究会（AACR）和美国临床肿瘤学会年会（ASCO）上，免疫细胞治疗再次成为前沿聚焦点；

CIK与DC-CIK细胞治疗现状 

截至2020年上半年，ClinicalTrials.gov显示，CIK/DC-CIK细胞治疗的相关临床研究有108项。其中非洲1项、东亚87项、欧洲5项、中东1项、北美5项、美国5项、东南亚4项。涉及的疾病主要包括胰腺癌、胃癌、食管癌、膀胱癌、难治性非霍奇金淋巴瘤、结直肠癌、肺癌、肝癌、肾癌、三阴性乳腺癌、急性白血病、B细胞淋巴瘤等实体瘤和血液瘤。

 NK细胞治疗现状 

截至2020年上半年，ClinicalTrials.gov显示NK细胞治疗的临床研究761项。主要分布在东亚196项、美国213项、北美219项。此外，欧洲71项、东南亚18项、加拿大14项、非洲8项、中东7项、南美6项、日本3项、北亚，墨西哥和太平洋各2项。主要涵盖了急性髓系白血病、神经母细胞瘤、恶性胶质瘤、B细胞淋巴瘤、肝癌、胰腺癌、胆管癌等。

此外，截至2020年上半年，中国临床试验注册中心显示，CIK/DC-CIK细胞治疗的相关临床研究有22项；NK细胞治疗的临床研究涉及34项；

二.细胞治疗常见种类概述

CIK细胞概述 

CIK细胞是20世纪90年代首次发现的一种异质细胞群，在其终末分化的CD3+CD56+亚群中结合了T细胞和NK细胞的表型，具有非主要组织相容性复合体（MHC）限制性的癌症杀伤活性。

CIK细胞是将人外周血单个核细胞在体外由多种细胞因子（如IFN-γ、IL-2、抗CD3单抗）共培养后获得，能分泌高浓度的IL-2、IL-6、凋亡相关因子配体（FasL）、TNF、IFN-γ等多种具有直接细胞毒活性或抑制作用的细胞因子，具有增殖快、活性高、杀瘤谱广等特点。

CIK细胞作用机制

● 直接杀伤癌细胞；
● 间接杀伤癌细胞，CIK细胞通过释放多种细胞因子诱导效应T细胞分泌更多的炎性因子，直接抑制癌细胞生长或者通过调节机体免疫反应间接杀伤癌细胞；

● 诱导癌细胞凋亡，CIK细胞还表达凋亡抑制基因，延长抗癌症作用时间。 

CIK细胞在最初的临床研究中提供了令人鼓舞的结果，并在与标准治疗程序相结合时显示出协同抗癌作用。研究证实CIK细胞治疗1～2周后，患者外周血中CD3、CD4、CD4/CD8等T淋巴细胞均有不同程度的升高，淋巴细胞因子分泌增多，淋巴细胞功能增强，从而激活机体免疫系统，提高机体免疫功能。

目前，CIK细胞的培养条件已经得到了广泛的改善，特别是应用IL-15代替IL-2或与IL-2一起应用的研究显示，CD56+CIK细胞可以在更短的时间内产生；与单独使用IL-2扩增的细胞相比，表现出更强的细胞毒活性。

 DC-CIK细胞治疗 

DC是已知功能最强的专业抗原提呈细胞，具有激活CD4+辅助T细胞和CD8+细胞毒性T细胞的能力。DC按来源分为髓系和淋巴系两大类。DC分布广泛但数量很少，约占人外周血单个核数量的1%。

DC按功能分为未成熟DC和成熟DC，未成熟DC在外来抗原刺激后，其表面标志物发生改变，形成成熟的DC。成熟DC抗原提呈能力和启动免疫应答能力增强，分泌的因子刺激T淋巴细胞发挥免疫效应。

DC和CIK细胞是肿瘤免疫治疗两种重要细胞。DC-CIK是指将两者在体外共同培养，既促进DC成熟，又加强了CIK细胞杀瘤作用。

DC-CIK细胞作用机制

● DC与CIK共培养过程中，DC表面高表达HLA-DR、CD40、CD80，其与CIK高表达的相应共刺激分子受体结合，促使IL-12、IL-2及IFN-γ等细胞因子分泌量增加，促使CIK细胞增殖。

● 高水平的IL-12刺激CIK细胞高表达CD56+，增强CIK细胞杀瘤作用。

● DC-CIK共同培养还可以降低具有较强免疫抑制作用的调节性T细胞CD4+CD25+Treg细胞及IL-10分泌量，弱化其抗癌抑制作用

● 抑制hTERT蛋白表达，降低端粒酶活性，从而抑制癌细胞的增殖。

CIK细胞被认为是癌症免疫治疗的理想候选细胞类型。大量的基础研究和临床研究表明，CIK治疗恶性癌症是安全可行的。CIK与免疫学或基因工程方法的结合已经被用来改善CIK的效果，如CIK联合嵌合抗原受体（CAR），即CAR-CIK；CIK联合DC，即DC-CIK；CIK细胞联合纳米材料；未来CIK细胞的应用将具有良好的治疗前景。

 NK细胞治疗 

NK细胞在机体免疫监视和早期抗感染免疫过程中起重要作用，是抗癌免疫的第一线细胞。与T细胞不同，NK细胞以MHC不受限制的方式识别靶点，这些细胞对癌细胞表现出很强的细胞毒活性，而不需要事先的致敏或免疫，并产生大量的细胞因子，导致随后的过继免疫系统的激活。

NK细胞占单个核外周血细胞的5%～20%，在表型上通过CD16或CD56的存在以及CD3和CD19的缺失来定义。

NK细胞通过细胞表面的受体识别靶细胞，这种受体可以被各种条件抑制或刺激。要激活NK细胞，必须刺激受体。

NK细胞作用机制

● 贯穿穿孔素-颗粒剂系统，这些穿孔素的释放是细胞溶解最快、最有效的机制。

● 细胞凋亡的诱导由TNF配体家族完成。此机制速度较慢且效率较低。它需要细胞表面存在TNF配体，这些配体将与靶细胞表面的Fas受体结合。

● 活化的NK细胞通过IFN-γ的活性，分泌多种细胞因子（IFN-γ、TNF-α、IL-10、IL-13等）。

在干扰素的作用中，必须强调以下几点：通过刺激抗血管生成因子抑制体外细胞增殖，间接减缓体内肿瘤生长；增加癌细胞对穿孔素和凋亡作用的敏感性；消除肉瘤和甲基胆蒽（致癌化学物质）诱导的转移；通过T淋巴细胞刺激DC细胞，从而间接促进癌症控制。

NK细胞过继性免疫疗法是细胞生物治疗方法之一。该方法是向癌症患者回输体外诱导培养的NK细胞，在机体中直接或间接杀伤癌症细胞，从而达到癌症治疗的目的。

由于NK细胞在一线免疫应答中起关键作用且作用迅速，因此越来越多的研究集中在以NK细胞为基础的癌症免疫治疗上。以NK细胞为基础的癌症治疗的主要方法包括细胞因子、抗体，以及通过改善NK细胞的持续性、活化、数量或肿瘤细胞靶向性而过继转移体外NK细胞。

三.总结与展望

免疫细胞治疗作为一种新兴的癌症治疗模式，与传统的癌症治疗方法相比，因具有安全性、针对性、持久性、全身性、彻底性以及适应症广等特点备受关注。

免疫细胞治疗经过长足的发展，已经在多种癌症的治疗上发挥了很好的疗效，给人们带来了曙光。未来生物科技的发展一定能进一步提高其疗效与特异性，扩大适应症范围，为更多处在病痛中的人们带来希望。