传染病一直是推动人类演化的巨大选择压力。本周发表在顶尖学术期刊《自然》上的一项新研究，通过前沿的古DNA测序技术，证实人类历史上臭名昭著的一场瘟疫——黑死病已经“刻进DNA”，对人类免疫系统的进化产生了强烈影响：它改变了免疫相关基因的变体在人群中的频率，而这种变化影响了如今人们对传染病的免疫能力，以及患上自身免疫疾病的风险。
1346年，这场由鼠疫耶尔森菌（Yersinia pestis）引起的瘟疫从地中海沿岸开始，席卷欧洲、亚洲和北非，使这些地区的人口减少了30%~50%。一些人口稠密的地区，黑死病甚至杀死了半数人口。持续8年的严重暴发，据估计死亡人数达到2000万人，此后疫情又蔓延了长达500年，直到19世纪才逐渐消失。
这场大流行被称为人类有历史记录以来最黑暗的一段时期，给人类社会造成了巨大影响。自然，人们也早就猜测，如此致命的一种传染病，很可能在人类的基因组中进行了自然选择，强有力地影响了人类进化。
换言之，幸存者可能在某些基因位点上有特定的序列，从而更有可能生存下来。“即便是轻微的优势，也意味着生死存亡的区别。而达到生殖年龄的幸存者可以把他们的基因传递下去。”研究通讯作者之一、加拿大麦克马斯特大学的进化遗传学家Hendrik Poinar博士认为。
随着如今测序技术的发展，科学家可以从几百年前的死者身上提取DNA进行测序，并与今天的人群做对比。现在，科学家们终于对于这种进化的力量给出了非常直接的证据。
▲伦敦的一座黑死病公墓，研究人员正从遗骸中提取DNA（图片来源：参考资料[3] ；Credit：伦敦考古博物馆）
由美国芝加哥大学、加拿大麦克马斯特大学、法国巴斯德研究所等机构组成的一支国际研究团队，总共从206具尸体遗骸中提取了DNA样本进行测序分析。这些死者葬于伦敦或丹麦，都死于1340年代末，也就是黑死病席卷当地的前后，有些死于瘟疫来临前，有些死于黑死病，有些从瘟疫中幸存，历史记录和放射性碳测定等方法确认了这一点。
“我们用一种非常直接的方法，评估了单一病原体对人类进化的影响。”该研究的共同通讯作者之一、芝加哥大学的Luis Barreiro教授指出，“据我所知，这是首次证明黑死病确实是人类免疫系统进化的一个重要选择压力。”
▲研究人员从牙齿样本上提取DNA，识别死于黑死病的人与幸存者的基因差异（Credit: Matt Clarke/麦克马斯特大学）
为了确定黑死病期间决定生死的关键基因差异，研究人员专门针对一组免疫相关基因的序列进行了分析。最终，他们从数百个基因变体中确定了4个基因变体与人们对鼠疫耶尔森菌的免疫能力有最明显的关系，可以增强或削弱人感染鼠疫耶尔森菌的可能性。
尤其是一条叫做ERAP2的基因，与疾病易感性的联系特别紧密。在这个基因上拥有一个特定变体（被称为rs2549794）的两个拷贝的人，在黑死病大流行期间的存活率明显更高。这是因为，这个变体能产生全长版的ERAP2转录本，因此制造出更多的功能性蛋白质，帮助免疫系统识别感染。而其他变体产生的转录本较短，制造出的蛋白质产物功能不足。
“根据我们的估计，在黑死病大流行期间，拥有两份rs2549794变体的人比那些拥有两份无功能变体的人有更大的可能幸存下来。'Barreiro教授解释。
▲黑死病对人类基因组上免疫基因位点的选择压力（图片来源：参考资料[1]）
这一点还在活细胞实验中得到了验证。研究小组用鼠疫耶尔森菌感染现代人的免疫细胞，发现表达两个rs2549794变体拷贝的巨噬细胞比没有该变体的巨噬细胞，能更高效地中和病菌。'这些结果支持古DNA证据，即rs2549794对鼠疫有保护作用。'研究团队的Javier Pizarro-Cerda博士指出。
更有意思的是，研究人员还发现，进化对同一个基因的自然选择有一种平衡。虽然ERAP2的“好”等位基因在数百年的瘟疫流行期间提供了巨大的保护作用，然而到了现在，这个基因变体却与自身免疫性疾病有关，会增加炎症性肠病、类风湿关节炎等自身免疫疾病的患病风险。反过来说，今天人群中流行的一些自身免疫疾病表型，或许是人类经历传染病大流行后的自然选择结果。
'关于病原体如何塑造人类进化有很多讨论，能够真正证明哪些途径和基因是作用目标，有助于我们了解是什么让人类适应并生存至今，'Barreiro教授总结说。古往今来，始终有不同的病原体在持续影响着人类，大流行病曾经塑造了人类对疾病的易感性，在未来也很可能继续塑造着人类。
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