药事专栏 | 喹诺酮类在联合治疗中如何用

已有多项研究证实，喹诺酮类联合治疗在治疗呼吸道感染时具有良好的治疗效果，能提高患者生活质量。其不仅能单独使用发挥抗菌作用，还能作为联合用药控制重症患者病情。联合用药相较于单药使用，在提高疗效的同时，有患者死亡率低，同时降低耐药菌株出现优势^[2-4]。

常见的呼吸道感染包括慢性支气管炎急性发作、医院获得性肺炎 (HAP)、社区获得性肺炎 (CAP) 等。

 ◇ 肺炎-HAP/VAP

在中国，呼吸机相关性肺炎（VAP）属于 HAP 的特殊类型。

中国成人医院获得性肺炎与呼吸机相关性肺炎诊断和治疗指南建议[5]：

• 非危重患者有多重耐药（MDR）菌感染高风险时，采用单药或联合治疗。
  

• 重症患者采用联合治疗。

HAP/VAP 联合治疗方案包含以下几种^[1,5,6]：

表 1 HAP/VAP 常见的喹诺酮类联合治疗方案

 ◇ 肺炎-CAP

社区获得性肺炎（CAP）常首诊于急诊，重症患者多采用联合用药治疗方案^[7]。

中国急诊社区获得性肺炎临床实践指南、成人 CAP 诊治指南与中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南推荐的联合治疗方案如下表^[7,8,9]：

表 2 不同类型的 CAP 患者的喹诺酮类联合治疗方案

* 来自于中国急诊社区获得性肺炎临床实践指南

# 来自于中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南

 ◇ 慢阻肺患者急性加重期

慢性阻塞性肺疾病全球倡议（GOLD）指南^[10] 指出，对于中重度慢阻肺患者（COPD）急性加重时，建议将短效支气管扩张剂（SABD）与抗菌药联合使用。

 ◇ 肺结核

氟喹诺酮类抗生素是治疗结核病的二线药物，临床常使用左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星进行治疗，对于耐多药性结核病也可取得较好的疗效^[11]。

联合治疗有何优势？

 ◇ HAP/VAP：左氧氟沙星联合头孢他啶

左氧氟沙星联合头孢他啶治疗革兰氏阴性菌医院获得性肺炎（HAP）患者，具有良好的疗效及耐受性。

意大利的一项为期 1 年的研究中^[12]，分析了左氧氟沙星联合头孢他啶治疗重症监护室（ICU）革兰氏阴性菌 HAP 患者的疗效和耐受性。结果显示，总的来说，有 17/21 例 (81%) 临床可评估患者和 12/15 例 (80%) 微生物学可评估患者获得治愈。对于仅包含呼吸机相关性肺炎（VAP）患者组中，有 10/14 例（71%）临床可评估患者和 11/14 例（79%）微生物学可评估患者获得治愈。

此外，研究中总共记录了 4/21 例不良事件，其中 3 例由研究人员评估与研究治疗有关。结果提示左氧氟沙星联合头孢他啶治疗被认为耐受性良好。

ATS 指南推荐治疗 HAP 的替代方案包括联合使用抗假单胞菌的氟喹诺酮 (左氧氟沙星或环丙沙星) 和抗假单胞菌的头孢菌素 (如头孢他啶)。这是基于氟喹诺酮类药物的最佳肺穿透性、头孢菌素和氟喹诺酮类药物联合的体外协同作用，以及比氨基糖苷类药物更轻微的肾毒性^[12]。

在此研究中，左氧氟沙星联合头孢他啶的治疗方案显示出良好的协同作用，具有较高的临床治愈率。

◇ CAP：左氧氟沙星联合β-内酰胺类 vs 氧氟沙星或环丙沙星联合β-内酰胺类

左氧氟沙星联合β-内酰胺类治疗重症非青霉素耐药肺炎链球菌肺炎所致的社区获得性肺炎（CAP），其死亡率低于氧氟沙星或环丙沙星联合β-内酰胺类药物。

一项回顾性研究^[13] 评估了 ICU 重度 CAP 患者的治疗结果，并重点关注新型氟喹诺酮类药物与β-内酰胺类药物联合在经验性抗菌治疗应用中的影响。研究结果显示，针对重症非青霉素耐药肺炎链球菌肺炎所致的 CAP，与β-内酰胺联合使用时，左氧氟沙星组（33.3%）的死亡率低于氧氟沙星或环丙沙星组（44.4%）。

此外，研究还确定了与 ICU 存活率降低相关的三个独立因素：ICU 入院时感染性休克（AOR = 10.6; 95%CI 2.87-39.3; p = 0.0004）；年龄> 70 岁（AOR = 4.88; 95%CI 1.41-16.9; p = 0.01）和使用β-内酰胺与氧氟沙星或环丙沙星联合的初始治疗（AOR = 4.1; 95%CI 1.13-15.13; p = 0.03）。

左氧氟沙星是一种对大多数病原体具有活性的氟喹诺酮，尤其是针对肺炎链球菌，无论青霉素敏感性降低或不降低。对于严重 CAP 的 ICU 患者，既往提出了抗肺炎球菌β-内酰胺类与大环内酯类或氟喹诺酮联合使用的经验性抗生素方案。

但由于呼吸氟喹诺酮类药物 (左氧氟沙星、莫西沙星或格美沙星) 对肺炎链球菌具有增强活性，因此其在指南中取代了第二代氟喹诺酮类药物 (氧氟沙星或环丙沙星) ^[13]。此次研究的结果或许能为该氟喹诺酮应用的转变提供证据。

 ◇ COPD：头孢哌酮钠舒巴坦钠联合喹诺酮 vs 头孢哌酮钠舒巴坦钠

有证据表明，头孢哌酮钠舒巴坦钠联合喹诺酮治疗 COPD 急性加重期效果确切，可有效缓解患者的临床症状，改善血气指标，安全性高。

刘义冰的研究^[14] 显示，治疗 COPD 急性加重时，在常规治疗（头孢哌酮钠舒巴坦钠）基础上，联合喹诺酮类抗菌药治疗，其总有效率 (92.45%) 更高，差异具有统计学意义。治疗后两组 PaO2、PaCO2 与治疗前比较出现明显变化，双药组 PaO2 与单药组比较更高，PaCO2 与单药组比较更低。联合治疗不良反应发生率与单药组比较，差异无统计学意义。

◇ 肺结核：常规治疗联合左氧氟沙星 vs 常规治疗

在常规用药治疗肺结核的基础上再联合使用喹诺酮类药物可以极大地提高药物疗效并且安全性高，值得临床参考。长期使用常规药物会对药物产生抗性作用，而喹诺酮类药物如左氧氟沙星可抑制细菌增值，对 TB 有较强的抗菌活性，为杀菌剂。同时使肺部病灶对药物吸收能力加强，有利于加快患者的康复进度。

顾宏芳^[15] 等人研究表明，使用常规治疗（乙胺吡嗪利福异烟片联合护肝药物以及止咳化痰药物）联合左氧氟沙星治疗肺结核患者，其联合治疗组总有效率为 95.92%，高于常规治疗组；其不良反应发生率（2.04%）和常规治疗（4.08%）相比差异无统计学意义。

总结

与单药抗感染治疗相比，联合用药有助于减小抗感染治疗过程中致病菌快速继发耐药的风险^[16]。此外，呼吸喹诺酮类药物在治疗呼吸道感染有多项优势，如对呼吸道病原菌具有广谱抗菌活性；组织穿透力强，在肺组织中具有较高的药物浓度 ^[10]。医生需要多了解喹诺酮类药物的联合治疗并在临床上合理应用。

  参考文献

1. 秦伟. 比阿培南联合左氧氟沙星治疗多重耐药铜绿假单胞菌致重症肺炎的疗效评价 [J]. 中国基层医药, 2018, 25(6):732-737.

2. Torres A , Niederman M S , Chastre J , et al. International ERS/ESICM/ESCMID/ALAT guidelines for the management of hospital-acquired pneumonia and ventilator-associated pneumonia[J]. European Respiratory Journal, 2017, 50(3).

3. Nie X M , Li Y S , Yang Z W , et al. Initial empiric antibiotic therapy for community-acquired pneumonia in Chinese hospitals[J]. Clinical Microbiology and Infection, 2017:S1198743X1730527X.

4. 马淑珍, 刘原, 和平. 多黏菌素与利福平联合治疗耐药鲍曼不动杆菌感染的研究进展 [J]. 中国感染与化疗杂志, 2018, 18(05):112-116.

5. 中华医学会呼吸病学分会感染学组. 中国成人医院获得性肺炎与呼吸机相关性肺炎诊断和治疗指南 (2018 年版)[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2018, 41(4):255-280.

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7. 中国医师协会急诊医师分会, 中国急性感染联盟. 2015 年中国急诊社区获得性肺炎临床实践指南 [J]. 中华急诊医学杂志, 2015, 24(12):1324-1344.

8. 瞿介明, 曹彬. 中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南 (2016 年版) 修订要点 [J]. 中华结核和呼吸杂志, 2016, 39(4):241-242.

9. Mandell LA, Wunderink RG, Anzueto A,et al. Infectious Diseases Society of America/ American Thoracic Society consensus guidelines on the management of community-acquired pneumonia in adults[J]. Clin Infect Dis, 2007, 44 Suppl 2:S27-72.

10. GOLD 2019

11. 何广伟. 氟喹诺酮类药物在结核病治疗中的研究进展 [J]. 医学信息,2019,32(7):64-66. DOI:10.3969/j.issn.1006-1959.2019.07.020.

12. Bassetti M , Righi E , Rosso R , et al. Efficacy of the combination of levofloxacin plus ceftazidime in the treatment of hospital-acquired pneumonia in the Intensive Care Unit[J]. International Journal of Antimicrobial Agents, 2006, 28(6):582-585.

13.Olive D , Georges H , Devos P , et al. Severe pneumococcal pneumonia: Impact of new quinolones on prognosis[J]. BMC Infectious Diseases, 2011, 11(1):66.

14. 刘义冰. 头孢哌酮钠舒巴坦钠联合喹诺酮治疗慢阻肺急性加重期的临床疗效 [J]. 中国现代医生,2017,55(9):121-123.

15. 顾宏芳, 施春林. 喹诺酮类药物在肺结核治疗中的作用 [J]. 中国继续医学教育,2018,10(21):114-116. DOI:10.3969/j.issn.1674-9308.2018.21.058.

16. 佘丹阳. 严峻耐药形势下肺炎治疗中的抗菌药物联合应用原则 [J]. 中华结核和呼吸杂志, 2018, 41(4):252-254.