原创稿件
精准医学的概念
2012年《新英格兰医学杂志》上就提出这样一个概念，即“用最先进的分子特征谱，结合临床病理资料量体裁衣，设计针对每个患者的诊断、预后、治疗方案”。2015年2月26日，美国国立卫生研究院（NIH）主任Francis Collins也在《新英格兰医学杂志》发文表示，聚焦肿瘤只是精准医学短期的目标，长远目标则是建立一个完善的知识体系，该体系可以应用于疾病与健康相关的方方面面。
美国总统奥巴马在讲话中进一步阐述了精准医学的计划，他表示精准医学应具备以下4个特征，即① 精确（the right treatment）：准确的检测、准确地给药；② 准时（at the right time）：症状前、婚前、孕前、植入前以及产前；③ 共享（give all of us access）：各机构共同参与，共同分享数据；④ 个体化（personalized information）：为每个患者量体裁衣，制定最优化的治疗方案。
在人类生命科学史上应该说是发生了2次意义重大的革命，第一次是DNA双螺旋结构的发现和人类基因组计划，第二次则是今天我们正在进行的精准医学，而精准医学的实现主要是由上述两项重大技术所驱动的，并且精准医学将是这两项技术的下一个重大突破。
精准医学的药物
精准医学的5个要素包括临床生物信息学、先进的测序技术和方法学、疾病特异性分子标记物的研究、高特异性靶向药物的开发，以及政策和法规的全方位支持。
临床生物信息学 全基因组多态相关比较研究（GWAS）技术从很早就开始探索患者的易感性，而基因型和患病风险的关系也已经得到了很好的关联和证实。肿瘤基因分型已经给我们很好的定义了在同一种组织类型中可能存在不同的肿瘤分子亚型，而表观遗传学的分析为我们进一步论证了肿瘤的一些变化。更为重要的是结合临床生存的分析才是我们进行生物大数据分析的意义所在。临床生物信息学是将基因组特征等大数据与疾病表型关联，生物信息学是研究成果从实验室走向临床的关键。
先进的检测技术及方法学 先进的检测技术非常重要，从不同层面来说，只有找到很好的检测方法，才有可能进行创新的评估和分析生物信息学。发展有创造性的新方法来检测、评估和分析以获取大量生物学信息，包括分子、基因组、细胞、临床、行为、生理以及环境参数等。美国政府“精准医学计划”预算的2.15亿美元中，其中1000万美元用于保证精准医学和相关技术创新的需求。
分子标记物的筛选和应用 分子标记物技术的应用在临床非常多，例如用于监测DNA层面的变异、转录组层面的改变和蛋白质水平的变化等，事实上，我们目前-只是在一个很小的范围内检测到基因的突变。
Douglas Hanahan和Robert A. Weinberg在2011年提出的肿瘤的10大特征给了我们很大的启示，包括自给自足的生长信号（Self-Sufficiency in Growth Signals）、抗生长信号的不敏感（Insensitivity to Antigrowth Signals）、抵抗细胞死亡（Resisting Cell Death)、潜力无限的复制能力（Limitless Replicative Potential）、持续的血管生成（Sustained Angiogenesis）、组织浸润和转移（Tissue Invasion and Metastasis）、避免免疫摧毁（Avoiding Immune Destruction）、促进肿瘤的炎症（Tumor Promotion Inflammation）、细胞能量异常（Deregulating Cellular Energetics）、基因组不稳定和突变（Genome Instability and Mutation）。美国FDA批准的21种分子靶向药物中，有11种都与预测性生物标记物有关。这也是精准医学切入的靶点，从精准医学的亚支所谓的驱动基因，虽然驱动基因有很多定义，但重要的是要将这种驱动基因转化为临床应用。
高特异性靶向药物的开发 第二代测序技术（NGS）在3~4年前开始广泛的应用于肺癌的诊治，从而促进了许多驱动基因被发现，进而推动以驱动基因为目标的治疗发展。分子驱动基因不但用于预测生物标记物，同样可以用于预测耐药性以及产生耐药后指导新药的研发。例如，在非小细胞肺癌治疗领域，目前第一代或第二代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）已在临床中广泛应用，但治疗后的大部分患者（>50%）会出现获得性耐药。第三代EGFR-TKIs已进入临床研究，目前虽尚未被美国FDA获批，但已取得了一些可喜成果。此外，约70%的亚裔肺腺癌人群可通过个体化间变性淋巴瘤激酶（ALK）抑制剂的治疗延长无进展生存（PFS）和总生存（OS），目前二代ALK抑制剂也已经进入临床，并且取得了可喜的治疗效果。
先找到靶点后研发药物，靶向药物进入临床的速度已经超乎想象，以往药物研发的模式已经被打破。从Ⅰ期临床开始到FDA批准Ceritinib仅用了3年。其他肿瘤驱动基因的进展会很快，例如尽管ROS 1、BRAF和cMET的基因突变发生率不是很高，但克唑替尼和达拉菲尼在治疗基因突变方面也显示了不错的效果，即将获得FDA的批准。
如果有多种选择，全程管理就显得特别重要。
2015年NCCN指南对少见基因突变的治疗推荐
驱动基因变异 | 2013年V2 | 2015年V6 |
仅以附录形式存在 | 以2A类证据级别，推荐下列靶向药物治疗 | |
EGFR突变 | —— | 厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼、克唑替尼 |
ALK重排 | —— | |
HER2突变 | 除EGFR和ALK之外，其余基因变异不做药物推荐 | 曲妥珠单抗、阿法替尼 |
BRAF突变 | 威罗菲尼、达拉菲尼 | |
MET扩增 | 克唑替尼 | |
ROS1融合 | 克唑替尼 | |
RET融合 | 卡博替尼 |
精准医学的2种研究策略
雨伞型：招募同一种类型的癌症患者，基因组进行细分，定义成基因子集，每个子集使用不同的靶向药物，该类型的研究计划包括Lung-MAP、BATTLE、Focus 4、ALCHEMIST。
篮子型：所有类型的癌症患者，根据肿瘤特定遗传异常选择靶向药物，该类型的研究计划包括Imatinib Basket、BRAF、NCI MATCH。
这些不同的研究方法开始改变了我们对肿瘤的认识，不管我们是在临床工作流程中的哪一部分，最终目的都是为每个患者制定合适的治疗方案。
精准医学面临的挑战
目前，精准医学依然面临许多挑战，例如临床医生如何解读海量的数据、如何解决靶向药物的缺乏、如何实现资源的分享，以及如何规范基因检测等。
此外，资料的缺失值得我们重视。美国NIH启动的一项研究环境因素与儿童健康的课题，计划追踪10万例儿童疾病及预后，由于资料的缺失，最后不得不在其拖延了14年之后，于2014年12月取消了该项目。
美国的精准医学行动计划可能会给我们一些启示。美国政府计划拨付2.15亿美元，其中1.3亿美元将拨给NIH用于通过测序建立100万人的基因数据库、7000万美元将流向美国国家癌症研究所（NCI）用于癌症形成机理和靶向药物的开发、1000万美元将提供给美国食品和药物管理局(FDA)用于建立项目数据库的监管机制、500万美元提供给国家卫生信息技术协调办公室(ONC)用于设立政策和法规。
此外，美国计划开展和已经开展的研究可能也会对我们的临床和研究工作带来一些启示。美国拟开展的两项大型研究包括：① ASCO的TAPUR研究，目的在于评价已经上市的靶向药物对于存在基因突变靶点肿瘤的有效性和毒性。计划评价来自5家制药企业的10~15种药物，依据肿瘤患者的肿瘤类型、基因突变和使用药物的情况将其纳入不同的队列，每个队列不超过24人。该研究计划在2015年底开始；② NCI的MATCH研究，包括20种以上不同的药物和药物组合，每种药物或组合均针对某种特定的基因突变，每名患者会接受针对其分子突变的治疗。启动时计划开展10个子研究，在数月内增至20或更多。此外，2014年已经开展的Lung-MAP研究已经开始入组患者，根据肺癌的不同亚组类型给予不同的药物治疗。
中国学者也已经开展了相应的临床研究，例如，CLUSTER研究是亚洲地区第一项针对多个靶向基因的Umbrella试验，用以研究5个抗肿瘤靶向药物（AUY922、BYL719、INC378、LDK378、MEK162）在中国人群进展期非小细胞肺癌患者中的疗效。
肿瘤未来的治疗模式
未来的模式一定是从最初的影像学到组织类型，然后发展到更多的基因型，从患者粗略的数据到发现药物的准确的标记物，再到指导耐药性预防及处理，都将对临床工作提供大量可供分析的数据，指导临床。更可能的是未来肿瘤细胞也可以在核酸水平进行靶向治疗。理想的靶向治疗和免疫治疗的有机结合和转归可能是未来肿瘤治疗的发展方向。
总之，精准医学将改变目前疾病的诊治模式，靶向药物研发是肿瘤精准医学的重点和难点。但环境因素也很重要，精准医学不能成为基因算命学。实现精准医学的道路还很漫长，但是机遇大于挑战。
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