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抗新冠病毒小分子药物助力从容应对疫情新形势下的“不时之需”！
新冠全球大流行已三年有余，自去年12月我国疫情防控政策放开以来，全国各地陆续经历了第一波感染高峰。据国家卫健委通报，目前我国整体疫情已进入低流行水平，处于疫情平静期。但新冠病毒并未消失，据中国疾控中心最新发布的全国新冠病毒感染疫情情况，截止2023年4月8日，我国新冠病毒核酸检测新增阳性数仍有2100例左右[1]。
另外还值得关注的是，奥密克戎仍旧在持续不断发生变异，截至2023年4月6日，我国检测到的奥密克戎变异株共存在119个进化分支。正因为如此，关于疫情第二波高峰的讨论逐渐成为大家关注的焦点。面对或将到来的二次感染，大众如何做到“未雨绸缪”？临床医生又应如何帮助脆弱人群规避感染风险，进而实现积极有效的综合管理？
知己知彼，
稳扎稳打新冠防控持续战
践行行之有效的新冠防治管理，建立对疾病的正确认识是第一步，尤其是在流感高发季，新冠病毒感染更应与流行性感冒（以下简称“流感”）、普通感冒加以鉴别。
普通感冒和流感均以上呼吸道症状和全身症状为主，但大多数普通感冒主要由鼻病毒、腺病毒等常见普通病毒引起；而流感主要由甲、乙两型流感病毒致病，相比于普通感冒，流感往往具有更高传染性，且发病具有一定季节特征[2-3]。新冠病毒感染则与之相似，但值得注意的是，新冠病毒传染性更强，危害性更严重，甚至可能导致患者出现心血管、神经等多系统症状[4]。
新冠病毒感染是一种由β属冠状病毒引发的传染性急性呼吸道疾病，常以咽干、咽痛、咳嗽、发热等为主要临床表现[5]，部分可出现肌肉酸痛、鼻塞、流涕、嗅觉味觉减退或丧失、结膜炎、腹泻等表现。重症患者往往在发病第5-7天后出现呼吸困难和（或）低氧血症，甚至可快速进展并引起急性呼吸窘迫综合征、脓毒症休克、难以纠正的代谢性酸中毒和出凝血功能障碍及多器官功能衰竭等危及生命的并发症。
从治疗上来看，无并发症的普通感冒通常5-7天即可痊愈，因此治疗多以对症支持为主[4]；大多数流感也是自限性疾病，但部分患者可因病情进展继而引起一系列危及生命的并发症。为了规范流感诊治，减少重症发生、降低病死率，《成人流行性感冒诊疗规范急诊专家共识》推荐神经氨酸酶抑制剂、血凝素抑制剂和RNA聚合酶抑制剂作为抗流感病毒治疗选择[6]。针对新冠病毒感染的治疗，《新型冠状病毒感染诊疗方案（试行第十版）》推荐小分子药物、单克隆抗体、静注新冠病毒感染人免疫球蛋白、康复者恢复期血浆作为新冠病毒感染的有效抗病毒治疗选择[2]。
警惕二次感染，
应加强脆弱人群防护管理
随着时间的推移，人体对原发感染的初始免疫反应将会逐渐减弱，新冠再感染的几率也随之上升[7]。因而，应对新一轮的疫情形势，二次感染的防治是当前新冠病毒感染管理的重要议题之一。
根据世界卫生组织（WHO）的定义，在初次感染后至少3个月后核酸检测阳性，或在3个月内发现了不同分支新冠病毒的感染证据，均可判定为二次感染[8]。二次感染的发生与人体抗体滴度降低有关，同时也受到新冠毒株变异的影响[9]。因此，面对不断变异的新冠病毒，加强对二次感染的预防和管理至关重要。
尤其是对于脆弱人群而言，其二次感染风险仍然存在。不少案例显示，大于65岁且未全程接种新冠病毒疫苗人群，合并多种基础疾病或免疫功能缺陷人群，过度肥胖（体质指数≥30）或是重度吸烟者发生重复感染会导致不良风险结局风险增加，甚至危及生命[10-13]。因此，针对脆弱人群的管理策略仍是应对二次感染防控的重中之重。
为了更好地对二次感染进行严防严治，在加强防护的基础上更要加强机体免疫功能。首先，保持良好的卫生、均衡饮食、适量运动、充足休息避免过度的劳累是预防的基础措施。同时，针对脆弱人群，若无特殊禁忌应全程接种新冠病毒疫苗[2]。
需要强调的是，把握治疗时机是新冠病毒感染管理的关键一环。尤其是针对脆弱人群，早期发现和识别新冠病毒感染，才能更好地把握干预时机，为疾病的早期控制赢得更多的时间，也为患者的预后带来更多改善和获益。《新型冠状病毒感染者抗病毒治疗专家共识》就强调应尽早使用口服新冠抗病毒药物[14]。
防患于未然，有备而来
才能更好应对疫情新形势
目前，我国已有6款小分子抗新冠病毒药物相继获批，其作用靶点主要包括3-胰凝乳蛋白酶样（3CL）蛋白酶和RNA依赖的RNA聚合酶（RdRp）。
表1各类抗新冠病毒小分子药物作用机制
目前，先声药业的先诺特韦片/利托那韦片作为我国首款自主研发、具备自主知识产权的3CL蛋白酶抑制剂类抗新冠病毒创新药已在我国顺利获批上市。其中，先诺特韦可通过与3CL蛋白酶的活性位点结合，并与催化半胱氨酸残基Cys145形成可逆共价键，抑制其活性，利托那韦可增加先诺特韦血药浓度，增加其生物利用度，进而提高其抗新冠病毒作用。
值得一提的是，由于3CL蛋白酶的底物识别位点具有高度保守性且人体内无3CL同源蛋白，因而3CL蛋白酶抑制剂或可作为广谱抗冠状病毒的安全有效的治疗选择。其研究证据也更加夯实了药物临床应用疗效与安全性。
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先诺特韦片/利托那韦片的Ⅱ/Ⅲ期临床研究结果显示[15]，使用先诺特韦片/利托那韦片治疗的试验组与使用安慰剂治疗的对照组患者的11种目标症状首次达到持续恢复中位时间分别为180.63h（95%CI：167.88~202.72）和 215.68h（95%CI：202.83~228.00），具有显著统计学差异（P = 0.011）；其中，在脆弱人群亚组中11种目标新冠病毒感染相关症状首次达到持续恢复的中位时间分别147.35h和 204.27h。
除此之外，试验组和安慰组患者病毒学载量在第五天两组间差异达到最大，分别为 2.83log10拷贝/mL和4.26log10拷贝/mL，两组病毒学载量自基线变化值差异为-1.43log10 拷贝/mL，试验组大于安慰剂组。另外，试验组与安慰组患者中位核酸转阴时间分别为138.83小时和191.25小时。在安全性方面，研究显示先诺特韦片/利托那韦片在中国轻中度新冠病毒感染患者中安全性、耐受性良好，研究中所发生的不良事件均为轻/中度，无4级和5级的不良事件发生，无死亡病例，生命体征及心电图未见有临床意义的明显异常变化。
先诺特韦片/利托那韦片优异的抗病毒疗效为临床应对新冠病毒感染的防治管理带来了充足的信心。与此同时，先诺特韦片/利托那韦片可在常温下存储和运输，而保障充足的药物恰恰是疾病早期管理和及时干预的关键之一。
根据国务院应对新型冠状病毒感染疫情联防联控机制综合组发布的《关于做好新冠重点人群动态服务和“关口前移”工作的通知》[16]，各地应根据实际，适时将治疗新冠病毒感染小分子药配送至基层医疗卫生机构，确保基层医疗卫生机构在上级医院指导下可开展社区医疗救治。而使用和储存都较为便捷的创新小分子抗病毒药先诺特韦片/利托那韦片凭借其优异的疗效和安全性，也为可能到来的新一轮感染应对带来了有力的新武器。
参考文献：
[1]https://www.chinacdc.cn/jkzt/crb/zl/szkb_11803/jszl_13141/202304/t20230401_264798.html
[2]中华人民共和国国家卫生健康委员会，国家中医药管理局. 流行性感冒诊疗方案(2020年版). 中华临床感染病杂志，2020，13(06):401-405,411.
[3]中国医师协会呼吸医师分会，中国医师协会急诊医师分会，林江涛. 普通感冒规范诊治的专家共识. 中华内科杂志，2012，51(04):330-333.
[4]Davis HE, McCorkell L, Vogel JM, Topol EJ. Long COVID: major findings, mechanisms and recommendations. Nat Rev Microbiol. 2023;21(3):133-146.
[5]中华人民共和国国家卫生健康委员会. 新型冠状病毒感染诊疗方案（试行第十版）. 国际流行病学传染病学杂志，2023，50(01):1-7.
[6]吕菁君,赵光举,赵宏宇,丁邦晗,徐胜勇,冒山林,徐军,朱华栋,吕传柱,赵晓东,陆一鸣,于学忠.成人流行性感冒诊疗规范急诊专家共识(2022版)[J].中国急救医学,2022,42(12):1013-1026.
[7]https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/overview/clinical-spectrum/?utm_source=site&utm_medium=home&utm_campaign=highlights
[8]https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/351761/WHO-2019-nCoV-Surveillance-Guidance-2022.1-chi.pdf
[9]Medić S, Anastassopoulou C, Lozanov-Crvenković Z, et al. Risk and severity of SARS-CoV-2 reinfections during 2020-2022 in Vojvodina, Serbia: A population-level observational study. Lancet Reg Health Eur. 2022;20:100453.
[10]Hunsinger DHP, Kutti Sridharan DG, Rokkam DVRP, Fantry DLE. COVID-19 Reinfection in An Immunosuppressed Patient Without An Antibody Response. Am J Med Sci. 2021;362(1):103.
[11]Ravioli S, Ochsner H, Lindner G. Reactivation of COVID-19 pneumonia: A report of two cases. J Infect. 2020;81(2):e72-e73.
[12]Lafaie L, Célarier T, Goethals L, et al. Recurrence or Relapse of COVID-19 in Older Patients: A Description of Three Cases. J Am Geriatr Soc. 2020;68(10):2179-2183.
[13]Gousseff M, Penot P, Gallay L, et al. Clinical recurrences of COVID-19 symptoms after recovery: Viral relapse, reinfection or inflammatory rebound?. J Infect. 2020;81(5):816-846.
[14]张福杰，王卓，王全红,等. 新型冠状病毒感染者抗病毒治疗专家共识. 中华临床感染病杂志，2023，16(01):10-20.
[15]《在有症状的轻中度COVID-19成人受试者中评价SIM0417联合利托那韦口服给药有效性和安全性的多中心、随机、双盲、Ⅱ/Ⅲ期临床研究核心数据报告》（暂未发表）
[16]《关于做好新冠重点人群动态服务和“关口前移”工作的通知》
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