多路并进——含GLP-1在内的多受体激动剂研发之旅

    GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）应用于临床已经走过十五年的历程（图1），因其具有良好的降糖及减重疗效，确证的心血管安全性以及心肾等多器官的保护作用而在临床得到广泛使用。此外，GLP-1RA还被批准用于单纯性肥胖的治疗（中国尚未批准），并正在被开发用于治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。

图1 GLP-1RA的研发之旅¹

   除了GLP-1外，肠道内分泌细胞还能分泌多种激素，对代谢调节产生有益的作用，因此一个代谢疾病药物研发的新思路是设计能够同时激动包括GLP-1受体（GLP-1R）在内，多个受体的“复合”激动剂。通过这种“融合进化”，以期达到优于GLP-1RA单药治疗的效果。本期就让我们从以下三个角度聊聊含GLP-1在内的多受体激动剂类药物：

l 为什么开发含GLP-1在内的多受体激动剂？

l 哪些联合靶点与多受体激动剂分子备受瞩目?

l 开发过程中存在哪些问题与挑战？

  为什么开发含GLP-1在内的多受体激动剂？

研究显示，人体内拥有多种肠道内分泌细胞，且部分肠道内分泌细胞分泌1种以上激素¹。以肠道L细胞为例，前胰高糖素原（preproglucagon, GCG）基因的转录产物在肠道被进一步加工就产生5种胰高糖素原衍生肽（proglucagon-derived peptides, PGDPs），即胰高糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1, GLP-1）、GLP-2、胃泌酸调节素（oxyntomodulin, OXM）、肠高糖素（Glicentin）及中间肽-2（IP2）（图2）²。

图2 GCG基因在肠道编码5种胰高糖素原衍生肽（红框内）²

而放眼胃肠道的各部位的各种内分泌细胞，能分泌的肽类激素就更多了，且它们均能不同程度地调节食物摄入、胃排空速率、胰岛素和胰高糖素释放等多条途径，进而为治疗代谢性疾病提供多个可能的靶点。那么研究者们为什么要选择在GLP-1受体激动剂的基础上进行融合改进呢？

首先，GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）的疗效与安全性已经得到证实。GLP-1通过与其特异性受体结合发挥生理效应，而GLP-1的受体广泛分布于全身多个器官或组织，循证医学证据也证实GLP-1 RA除了治疗糖尿病和肥胖外，对心血管系统、肾脏、中枢神经系统均有保护作用³。

其次，GLP-1R分布广泛，可以与其他受体共同调节关键靶组织的代谢（图3）。如GLP-1与胰淀素（amylin）均可减缓胃排空，同时还均可作用于中枢神经系统上的受体，从而降低食欲，最终起到降低血糖与体重的作用。如果能将GLP-1和胰淀素结合在一个单独的分子中，同时激动二者的受体，就可能产生青出于蓝而胜于蓝的药效⁴。

图3 GLP-1与胰淀素（amylin）、成纤维细胞生长因子(FGFs)、瘦素和胰高血糖素对代谢相关靶器官的作用

  哪些联合靶点与多受体激动剂分子备受瞩目?

目前，已有多种有潜力的分子在临床前或临床试验中与GLP-1RA联合制成复方制剂或多受体激动剂，例如长效人胰淀素(IAPP)类似物、胆囊收缩素A受体(CCK1R) 激动剂、成纤维细胞生长因子21(FGF 21)、胰高糖素(GCG)、葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)、胰岛素、多肽YY（PYY）及胃泌酸调节素等。在众多未来新星中，我们将重点介绍已上市或进入临床后期开发阶段的候选药物。

Ø 胰岛素与GLP-1RA合剂

胰岛素与GLP-1RA均具有降低血糖的作用。而胰岛素应用可能带来体重增加的副作用，这又恰好能被GLP-1RA的减重作用所“纠正”。这种作用机制上的互补，可以在增强降糖效果的同时避免体重增加带来的各种代谢问题。目前已经有两种胰岛素与GLP-1RA合剂获得了FDA的上市批准：德谷胰岛素/利拉鲁肽复方制剂（IDegLira）与甘精胰岛素/利司那肽复方制剂（iGlarLixi）。    

图4 GLP-1RA与基础胰岛素的作用互补⁵

Ø GLP-1/GIP双受体激动剂

葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）是一种42个氨基酸组成的多肽，由主要位于近端小肠的K细胞分泌，是第一个被发现的肠促胰素。在早期的研究中，T2DM患者急性输注GIP引发的促胰岛素分泌效应减弱，限制了其作为药物开发靶点的可能性。但近年来的研究发现，T2DM患者在接受降糖药物治疗，改善血糖控制后，GIP的促胰岛素作用可以得到恢复。此外，GIP能作用于骨和脂肪组织，抑制骨的重吸收，并促进脂肪细胞的脂质合成，进而影响脂代谢与脂肪分布，其效应独立于胰岛素作用；GIP还可能通过激活下丘脑中的GIPR+神经元，减少食物摄入，减轻体重（图5）⁶。

图5 GIP对各组织器官的生理作用

因此，GLP-1与GIP两种肠促胰素的联合用药是一种具有潜力的治疗策略（图6）⁴。能够同时激动二者受体的单分子双重激动剂是主要的研发方向之一，已经进入临床阶段的药物包括Tirzepatide以及RG7697/NNC0090-2746，均在临床研究中表现出降糖与减脂的获益^7,8。

图6 GIP与GLP-1相互作用治疗代谢紊乱的可能机制

  GCG和GLP-1双受体激动剂

胰高糖素（GCG）由胰岛α细胞分泌，其主要生理作用是迅速升高血糖水平。但是胰高糖素同样可通过结合胰高糖素受体（GCGR）和GLP-1R，来发挥抑制食物摄入，进而减轻体重的作用^9,10。一项临床前研究还提示GCG可以通过FGF21途径增加小鼠的能量消耗及棕色脂肪组织活动¹¹。

Cotadutide是一种GCG和GLP-1双受体激动剂。临床前研究提示，对于NASH模型小鼠，Cotadutide可显著改善肝脏的脂肪变性、炎症纤维化指标及脂肪肝活动评分。这一作用与其肝脏脂质合成路径中多种酶的磷酸化和抑制相关。Cotadutide作用于大脑、肝、胰腺等器官组织上的GLP-1和GCG受体产生疗效，进而为肥胖、T2DM及伴有NASH共病的患者提供了一种新的治疗可能¹²。

图7 Cotadutide作用于大脑、肝、胰腺等器官组织上的GLP-1和GCG受体，产生疗效

Ø 其它

除上述药物外，还有多种含GLP-1在内的多受体激动剂处于临床前的开发阶段。

胆囊收缩素(CCK)是一种肠肽，以8-58个氨基酸的多种分子形式存在于循环中。临床前研究提示CCK主要通过作用于胆囊收缩素A受体(CCK1R)，发挥抑制进食和减轻体重的作用。C2816是一种CCK1RA与GLP-1RA艾塞那肽类似物组成的双激动剂，可在体外完全结合GLP-1R和CCK1R。在饮食诱导的肥胖小鼠中，应用C2816治疗10天后，体重可显著减轻约28%^13,14。

成纤维细胞生长因子（FGF）是一类结构相关蛋白家族。临床前研究表明FGF可发挥降低血糖、体重和血脂水平的作用。FGF21是一种在禁食状态下，在多个组织中产生的循环激素，临床前研究显示其具有强效降糖减重作用。一项GLP1-ELP-FGF21融合蛋白的临床前研究显示：在db/db小鼠中，与单独注射GLP1-ELP，FGF21-ELP以及同时注射GLP1-ELP与FGF21-ELP相比，注射GLP1-ELP-FGF21合剂显示出更好的降糖与减重效果^15,16。

  开发过程中存在哪些问题与挑战？

从上面的例子来看，以GLP-1为基础“融合”而成的多受体激动剂有着光明的未来。但是目前仍有一些问题和挑战需要我们直视：

1.    临床前研究与临床研究之间依然存在差距。临床前研究的给药剂量往往显著高于临床试验中人体可耐受的剂量，而降低用药量意味着在进入临床试验后，不一定能取得满意的临床疗效。其次，人体中发生的胃肠道副反应在动物实验中并未发生。最后，许多肽类在动物实验中体现出的减重效果可归因于交感神经系统激活、棕色脂肪组织活化以及能量消耗增加，但这些作用机制并未在人体研究中得到证实。

2.    候选药物的临床心血管安全性尚不清晰，且临床前研究亦缺少足够数据指明其对心血管系统的影响，亟需进行CVOT以明确这类合剂的临床安全性。

3.    由于多受体激动剂药物各参数间的互相影响，一般需要在各种性质之间作必要的妥协和平衡。而人体与代谢性疾病具有的复杂代谢网络结构意味着，疾病进展或应激状态等改变可能影响多受体激动剂药物的疗效与稳定性。

  总结

l GLP-1受体在人体内广泛分布，GLP-1RA具有确证的心血管获益及其它多器官的保护效应，推动研究者以GLP-1为基础进行多受体激动剂的“融合创作”。

l 胰岛素与GLP-1RA合剂、GLP-1/GIP双受体激动剂、GCG/GLP-1双受体激动剂均在临床前或临床试验中展现出了良好的疗效和安全性，为代谢疾病的治疗提供更多的武器。

l 虽然仍有问题和挑战要面对，GLP-1 RA“融合进化”的多激动剂研发未来可期。

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