高尿酸血症和痛风

国外医学内分泌学分册2003年7月第23卷第4期

    高尿酸(UA)血症和痛风是嘌呤代谢障碍性疾病。UA结晶沉积到软组织所致急性或慢性病变称为痛风，其主要临床表现是反复发作的关节炎和(或)肾病变。本文对高UA血症和痛风病发病机制及治疗的现状和进展作一综述。

1  流行病学

    调查提示，近年来高血UA和痛风的阳性检出率呈上升趋势，但因地区、生活习惯、种族的不同而异，男性多于女性。对金门岛30岁以上人群的研究发观，高血UA发病率在男性是25.8％，女性15.0％；痛风病较少，男性11.5％，女性3％。在上海(1998)15岁以上人群中，高血UA发病率在男性为14.2％，女性7.1％；痛风在男性0.77％，女性0.34％。对沙特阿拉伯人的研究显示，高血UA患病率为8.42％，但有痛风病史者为0％。痛风患病率随增龄而增高，女性绝经后发病率增高。在对天津422例痛风病人的研究中，60岁以上老年人占32.7％。

2  UA代谢及其生理作用

2.1  UA是人体细胞代谢及饮食中细胞内核糖核酸嘌呤代谢的终末产物。核糖核酸分解成嘌呤核酸，再转化为次黄嘌呤、鸟嘌呤、腺嘌呤核苷酸。它们中部分被再利用，作为合成新核糖核酸的原料，剩余部分代谢成为UA。人和猿体内缺乏尿酸酶(uricase)，不能把UA转化为无活性的尿囊素。人体每日产生的UA中2／3-3／4经尿液排出，其余经肝胆排入肠腔，被细菌分解。

2.2  UA的生理作用  以前认为，UA在人体内不参与生理功能。近年经实验室、活体和动物研究观察到：①UA具有清除氧自由基和其他活性自由基的作用，有比抗坏血酸更显著的增强红细胞膜脂质抗氧化、防止细胞溶解凋亡的作用。②UA保护肝、肺、血管内皮细胞的DNA，防止细胞过氧化，延长其生存期，延缓自由基所引起的器官退行性病变。③延迟T、B免疫淋巴细胞和巨噬细胞的凋亡，维护机体的免疫防御能力。研究认为UA是人体内特有的天然水溶性抗氧化剂，哺乳动物在长期进化过程中，经过一系列基因突变，进化为猿和人后，尿酸酶基因才完全失去活性，才能保持体液内较高的UA水平，这是一种进步。正常人血浆UA浓度为300μmol／L左右，而牛血浆UA仅为20 μmol／L，人类较牲畜寿命长，患增龄相关癌瘤较少，可能是因为有此优势。④Ringvold等检测鸡、火鸡及牛眼前房水中UA的浓度，发现二禽中UA的浓度是牛的10倍；模拟二禽眼房水实验表明其显著吸收紫外线波长光谱。设想在高空飞行的禽类，眼内高浓度UA可能保护视网膜免受日光损伤。

    血清UA低于120μmol／L称为低UA血症，是一种常染色体隐性遗传性疾病，伴有眼畸形和肌痉挛。获得性低UA血症者，短期无症状，长期可能出现免疫功能低下。

3  高UA血症和痛风的病理生理

    高UA血症主要病因是UA产生过多或肾排泄不足。

3.1  UA产生过多  原发性先天遗传基因缺陷所致UA产生过多的病人，仅占15％-20％，多在幼年或青少年发病。继发性者多因细胞增殖性或凋亡过快的疾病，例如白血病、溶血性贫血、癌瘤化疗期。

3.2  肾排泄UA不足  近年研究认为这是本病的最主要病因。①高血压、肾动脉硬化或脱水导致肾内血循环量不足；肾小球肾炎、糖尿病性肾病变均会致肾小球滤出UA减少而潴留在体内。②慢性酒精伤害、利尿药、两种抗结核病药(吡嗪酰胺、乙胺丁醇)、非固醇类消炎镇痛药、小剂量阿斯匹林(小于300mg／d)、左旋多巴、烟酸或环孢菌素等均可使肾小管排泌UA减少。③遗传性肾疾病：家族性幼年高UA性肾病(FJHN)是由于染色体16p11.2区的基因突变，幼年发病，低尿UA，高血UA；重度多囊肾的痛风多在中老年人中才发病。④代谢综合征的基础是胰岛素抵抗，所致高胰岛素阻碍肾近曲小管排泌钠和UA，使UA潴留而呈现高血UA，而钠潴留与高血压相关；血循环中高浓度胰岛素又与肥胖、脂代谢紊乱相互影响，故常见高血UA与高甘油三酯血症和(或)肥胖共现。

    UA是一弱酸，超过溶解度的尿酸盐析出呈针状结晶，特别容易沉积在温度较低的远侧端肢体(例如足趾)和酸度较高的组织(例如运动后的肌肉、关节腔)。主要侵犯部位是关节的滑囊膜和关节软骨、肾脏和皮下软组织。关节腔中的尿酸盐结晶被吞噬细胞、白细胞吞噬后，可破坏细胞的溶酶体等细胞器，释放出蛋白水解酶、激肽、组胺、趋化因子等物质，引起局部血管扩张和渗透性增加、血浆渗出、白细胞集聚等炎症反应；炎症细胞释放白介素(1L)-1、6，肿瘤坏死因子(TNF)等细胞因子，激活环氧化酶-2(COX-2)合成前列腺素类，更使炎症范围进一步扩大，组织被溶解侵蚀，表现为急性痛风性关节炎。多次复发可造成骨质穿凿状破坏，结缔组织增生，形成骨性肿大、活动障碍、畸形和局部骨质疏松。大量尿酸盐结晶沉积成为结节状硬结，称为痛风石，在皮下可破溃流出白垩样物质。尿酸盐通过肾脏排出时，可沉积在肾间质，引起间质性肾炎，UA性肾病，可沉积成尿路结石，引起肾阻塞，晚期可引起肾小管萎缩、间质纤维化，不坚持治疗的痛风患者约1／4死于肾功能不全。

    高血UA亦可损伤血管内皮细胞、血小板及其他体细胞，促发心血管疾病等。临床发现很多疾病在病情严重或急性期伴血UA升高，病情稳定或好转后正常。因此，有认为UA水平持续不下，可作为病重或预后差的标志。

4  防治

    痛风性关节炎的防治目的主要有3个，即终止急性发作、防止复发以及预防和逆转UA结晶沉积引起的并发症。  因此，调整饮食成分，多饮水；急性期休息，发作间期适当运动；及时的药物治疗。

4.1  急性关节炎期治疗  卧床休息，使用消炎止痛药物，主要有4类，即解热镇痛药、秋水仙碱、皮质素和其他止痛药。

4.1.1  非固醇类解热镇痛药  有较好的疗效，对COX的抑制是其治疗作用的基础，也是其不良反应的基础。COX有COX-1和COX-2两种亚型，几乎所有组织都有表达。COX-1为原生酶，其功能是合成生理活动所需的前列腺素，参与维持肠胃粘膜的完整性；COX-2为诱生酶，生理条件下表达量非常少，但在炎症因子的诱导下，炎症细胞产生COX-2增多，导致前列腺素E2等过量合成及聚集，加重炎症反应和疼痛。传统的非固醇类解热镇痛药基本上是非选择性地抑制COX-1和COX-2，最常使用的有消炎痛、双氯芬酸钠、布洛芬及其缓释剂、扶他林、对乙酰氨基酚等。这类药物有一定的副作用，包括过敏反应、消化道出血。有消化性溃疡病史、肾脏疾病、肝脏疾病、心功能不全以及服用抗凝药物的患者慎用。老年患者用药后副作用相对明显，也应当慎用。近年新上市的西乐葆(Celebrex，Celecoxib)和美络昔康(Meloxicam)对COX-2具有较高的选择性抑制作用，对胃肠道粘膜、肾脏的副作用较小，对急性关节炎疗效很好。美络昔康7．5 mg或西乐葆200mg，每日1或2次口服，短期应用。另外，也应注意过敏反应，消化道、肾脏和心脏的反应。

4.1.2  秋水仙碱  是最古老的治疗痛风的药物之一。经典口服用法为0.5-1.0 mg，每1—2 h一次，直至出现副作用或剂量达到6mg为止，一般24h内见效。秋水仙碱起效快，但副作用大，80％以上的患者在治疗剂量即可发生腹泻，可引起出血性肠炎；每次0，5—1．0mg，每日3次，应用2、3d也有效。肝肾疾病、胆道梗阻或骨髓抑制患者均不宜服用。长期服用可抑制体细胞的正常分裂增殖，引起脱发、肌肉痛、白细胞减少、再生障碍性贫血等，有研究认为尚可致癌。 

    静脉注射秋水仙碱对缓解急性痛风性关节炎及不能口服药物的患者可能是最有效的方法，但容易发生严重的不良反应，可致急性肾功能衰竭，目前临床医生已很少使用，而用糖皮质激素代替。

4.1.3  糖皮质激素治疗  1—2个关节严重受累的患者，适合采用关节腔内注射氟羟强的松龙或甲基强的松龙，大关节10—40mg，小关节5-20mg，不仅副作用小，而且可以在注射前进行关节腔穿刺，检查UA结晶以利确诊。多关节病变者可行肌肉注射氟羟强的松龙60mg或氟美松5-10mg，24 h后可重复一次，有时一次肌注氟羟强的松龙就可使病情缓解。病情轻者口服强的松，首日0.5 mg／kg，此后每日5 mg，口服不超过一周，停用或改用其他疗法。

    急性痛风性关节炎缓解后，为了阻止反复发作，需要降低血UA使其达到正常水平。

4.2  慢性关节炎的治疗  目标是预防急性痛风性关节炎发作、保护肾脏、消除痛风石。方法是抑制UA合成，加速UA排出体外，把血UA降低至355μmol／L(6 mg／d1)以下。

4.2.1  抑制UA生成的药物  别嘌呤醇可抑制黄嘌呤氧化酶，减少UA生成。别嘌呤醇剂量为每日0.2-0.6g，分次口服，维持量0.1-0.2 mg／d。此药在痛风性肾病中也能使用；还能增强促UA排泄药的疗效，两药可同时用。急性尿酸性肾病的预防和治疗方法是在化疗或放疗前5 d开始，每日口服别嘌呤醇0.3-0.8g，化、放疗后改为0.1-0.2g，维持数日。此药的副作用是胃肠刺激、皮疹、骨髓受抑制或肝损坏。肾功能不全患者用量减半。

4.2.2  促UA排泄的药物  常用的有：磺酰类化合物——丙磺舒，每日0.75-1.5 g，分次口服。维持量为每日0.25-0.5 g；或磺酰吡唑，每次50-100mg，每日2—3次。小剂量阿斯匹林可以抵消磺酰类药物的作用导致治疗失败，因此二者不宜同时使用。副作用与其他磺酰类相同。肾结石患者慎用此药。

    苯溴香豆酮(痛风利仙)，每日1次，每次50-100mg。维持量为50mg，每日或隔日1次。此药抑制肾小管回吸收UA的作用强，副作用小，偶有恶心、腹胀或腹泻。

    以上两类药物作用最强，数天内血UA可降到正常，需减量维持3-6个月后方可停药。肾结石患者慎用。

4.2.3  增加尿路中UA的溶解度，促进UA结石溶解  可以每次餐前口服碳酸氢钠或枸橼酸钾，调整剂量、保持尿pH在6.0-6.8。急性尿酸性肾病期可持续静脉点滴乳酸钠或碳酸氢钠等渗溶液，保持尿pH在7-8之间，7 d为一疗程。

4.2.4  其他药物  治疗高血压的血管紧张素Ⅱ受体2型(AT2)拮抗剂氯沙坦可降低肾小管回吸收UA，其疗效已在动物实验、临床研究中得到证实。Prakash等用转染尿素酶基因的人工细胞经胃治疗实验性高UA动物，疗效显著，是前景看好的新治疗途径。

4.3  痛风性关节炎发作间期  关节炎不发作的持续时间可达数月至数年，发作时血UA才升高。也有高血UA持续一生而从来没有痛风病症状者。对无症状高UA血症是否进行降低UA的治疗至今仍有不同的看法。近来认为UA作为人类特有的一种抗氧化剂，如果未发生过痛风性关节炎或肾脏损害，就不必长期服用降低UA的药物，但应当注意调整饮食，减少嘌呤的摄入，限制饮酒和慎用某些药物，定期测验血、尿的UA水平，保持血UA水平在350umol／L左右，尿UA低于800mg／24 h。因为长期高UA血症、痛风石会造成肾、心、血管的损害，待病变明显时，已不易治愈。对心肌梗死、脑卒中等重病，所伴高UA血症可能是代偿增加，具有一定保护性，原发疾病好转后可自然恢复正常，不必急于处理。但引起痛风病发作者，应该用降UA药物。

4.4  其他治疗  可手术剔除皮下的痛风石。痛风性腕管综合征的治疗以手术快速减压为主，无须剥除痛风石，如过分剥除反而可能引起肌腱粘连。体疗或理疗治疗关节活动障碍。治疗并发症，原发病。