改善β细胞功能与持久稳定控制血糖新理念及临床实施共识

胰岛β细胞功能缺陷和胰岛素抵抗是2型糖尿病发生发展机制中的两个重要环节。因此，糖尿病的治疗不仅要改善胰岛素抵抗，还要阻止β细胞功能的衰竭。

1．2型糖尿病胰岛β细胞功能的异常 β细胞功能缺陷表现在胰岛素分泌的质和量的变化以及分泌形式的异常等多方面。至少可从以下几方面进行评估：

1.1胰岛素分泌的1相和早期相消失　早在上世纪六七十年代就已发现2型糖尿病时β细胞葡萄糖刺激的胰岛素1相分泌（GSIS）缺如，2相分泌延缓，后来的研究表明胰岛素早期分泌障碍在2型糖尿病发生以前很长一段时间就已出现，2型糖尿病的1级亲属在发生糖耐量低减之前就出现了第一时相的胰岛素分泌缺陷。胰岛素早期分泌在血糖的调节过程中起重要作用，早相胰岛素分泌通过抑制胰高血糖素分泌，抑制脂肪分解，限制游离脂肪酸进入肝脏，阻碍肝糖原异生，从而减少肝糖产生及输出。早期胰岛素分泌的缺陷导致不能充分抑制肝糖产生，造成餐后高血糖症。第一时相分泌缺失及肝糖产生和输出增多与从正常糖耐量向糖耐量低减转化和从糖耐量低减向糖尿病的转化有关。

1.2分泌脉冲的异常　人β细胞分泌具有脉冲式分泌特点，健康个体在变化的基础胰岛素分泌（次昼夜脉冲模式，掁幅大，周期60～120分钟）之上，以5～10分钟周期的高频脉冲（高频脉冲模式，振幅小）释放胰岛素。脉冲分泌的胰岛素至少占空腹状态胰岛素分泌总量的75%，也可能涵盖所有的胰岛素分泌。进餐之后，机体通过放大胰岛素分泌峰值来增加胰岛素的释放，而频率和基础值不受明显的影响。如何协调形成脉冲胰岛素分泌的机制尚不清楚，研究认为胰腺内神经网络系统，β细胞本身存在的葡萄糖波动，血糖的微小脉冲波动，磷酸果糖激酶亚型（PEK－M）等在胰岛素分泌脉冲中具有重要作用。这一脉冲式分泌方式可抑制肝脏葡萄糖的输出以及增强周围组织对葡萄糖的摄取和利用，有利于精确控制血糖。Hollingdal等研究表明，与健康对照相比，2型糖尿病患者的基础胰岛素脉冲更不规律，周期比健康个体短20%，生理葡萄糖波动丧失诱导高频胰岛素脉冲的能力。且胰岛素脉冲分泌异常是2型糖尿病患者葡萄糖耐量正常后代的常见特点。2型糖尿病患者对葡萄糖波动不再敏感的机制还需要深入研究。

1.3　2型糖尿病患者β细胞功能缺陷还表现在β细胞处理胰岛素原的能力下降，血浆胰岛素原/胰岛素比值升高　2型糖尿病患者在高血糖状态时，β细胞受到急性刺激分泌出的胰岛素原样分子的比例升至5%～8%（正常人为2%），空腹状态下，血浆胰岛素原分子的比例较正常人增加2～3倍。胰岛素原样分子升高的程度与高血糖程度呈线形相关，这表明胰岛素原的比例是β细胞功能下降的指标。

2.2型糖尿病患者β细胞功能异常的机制　在糖尿病的自然病程中，β细胞功能呈进行性减退，且减退速度快于依年龄的β细胞功能自然减退。英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）显示，在2型糖尿病初诊的时候，病人β细胞功能约为正常人的50%，而且以后每年以4～5%的速度递减，十年以后它就不可能分泌胰岛素了。β细胞功能破坏是多因素作用的结果，遗传因素，葡萄糖毒性，脂质毒性，β细胞减少，以及β细胞胰岛素信号转导的障碍可能导致的β细胞水平的胰岛素抵抗都可能与2型糖尿病患者β细胞功能缺陷有关。业已证明，持久的高血糖症及高游离脂肪酸（FFA）血症诱致B细胞及血管内皮细胞和肌细胞等的线粒体氧化应激反应，产生过多的超氧阴离子，可致β细胞及其他细胞凋亡，引起β细胞功能障碍，同时引起胰岛素抵抗和激活糖尿病血管并发症经典4条通路为糖尿病血管并发症的基础，即所谓糖、脂毒性。

3.改善β细胞功能与持久稳定控制血糖新理念

3.1革新传统治疗模式，早期进行强化治疗

3.2釆用新的药物，改善外周胰岛素抵抗，恢复β细胞早期相分泌

3.2.1胰岛素增敏剂

3.2.2格列奈类降糖药的应用

3.2.3纠正脂代谢异常

3.2.4胰高血糖素样肽

 

改善β细胞功能，合理应用口服降糖药

1.减轻胰岛素抵抗，注重保护胰岛β细胞功能　胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能受损的多数2型糖尿病患者发病的两个主要病理生理环节。研究发现在环境和遗传因素的背景下胰岛素抵抗可能发生更早，甚至追溯到糖耐量正常阶段，此时机体为了克服胰岛素抵抗，维持血糖水平稳定，β细胞代偿性分泌胰岛素增多，出现高胰岛素血症。随着病程的发展，β细胞功能受损，胰岛素分泌开始减少，当不能与胰岛素抵抗相抗衡时，血糖不可避免地升高，最终发生糖调节受损/糖尿病。

来自UKPDS的研究发现，由于胰岛素抵抗持续存在，β细胞功能随着病程发展呈进行性下降。在确诊糖尿病时，许多患者的B细胞功能仅保留50%，在6年仅存25%，10年后仅有正常量的10%左右。影响因素包括衰老、病程、高血糖毒性作用、脂质毒性作用、蛋白质非酶糖化、胰淀素过多沉积等。因此，根据2型糖尿病的自然病程规律，在治疗上应该从减轻胰岛素抵抗，保护β细胞功能两方面考虑，延缓胰岛β细胞功能的衰退。

 

全天24小时血糖调控的3个治疗任务　昼夜24小时的血糖周期变化1天5个期，包括：上午，下午，睡前，前半夜，黎明期共5个血糖波动期，各有特点如：①糖尿病第一大治疗任务是应用降糖药治疗白天三餐餐后高血糖。②夜11时睡眠至凌晨3时，可称为前半夜，既无肠道葡萄糖摄入，又无黎明激素所致肝葡萄糖输出，故易发生低血糖，称为低血糖易感期。因此，糖尿病第二大治疗任务是防止夜间低血糖，包括严格掌握晚餐前和睡前的一切降糖药（尤其胰岛素、磺脲药、格列奈药）的降糖力度，晚餐主食定时定量，一律应该睡前进食少许碳水化合物（晚餐的分餐）。③无论正常人或糖尿病人，均存在黎明现象（凌晨3时至上午9时为黎明期）。主要是黎明期内，皮质醇和生长激素升高，拮抗胰岛素的作用，引起黎明期高血糖。和正常人比较，糖尿病人胰岛素敏感性和分泌能力降低，表现为凌晨3时至上午9时（后半夜和空腹）高血糖。因此，应该治疗黎明现象高血糖。睡前注射Glargine或NPH是控制夜间黎明现象高血糖和白天葡萄糖毒性所致夜间高血糖的金钥匙，优于晚餐前注射任何预混制剂。