高浓度胰岛素在心血管系统的非代谢效应

胡靖华　贾国良

　　胰岛素抵抗、高胰岛素血症与冠心病、高血压等重要心血管系统疾病有着密切的联系^〔1，2〕。胰岛素是一种重要的物质代谢激素，高胰岛素血症伴发的物质代谢紊乱^〔3〕是导致这些疾病发生的原因之一。近年来随着研究的深入，高浓度胰岛素在心血管系统的广泛的非代谢作用逐渐引起学者的重视。人们开始认识到：高胰岛素血症不仅仅是心血管系统疾病高危的标志，它本身即是促使这些疾病发生、发展的重要因素。本文就高浓度胰岛素在心血管系统的非代谢作用及其可能的临床意义作一综述。
　　一、高浓度胰岛素的心血管系统保护效应
　　血管内皮细胞(VEC)覆盖于整个血管壁的腔面，它形成一种连续的物理性保护层，将血管壁组织与富含各种生长因子的血液分隔。高浓度胰岛素虽然不能直接促进VEC的生长但可以明显增强P物质对VEC的促增殖作用^〔4〕；高浓度胰岛素还可以促进VEC的迁移^〔5〕。这对于维护内皮层的连续性。防止动脉粥样硬化病变的形成；促进内皮层缺损(如：PTCA术后)的修复，减少损伤部位血小板、炎细胞的粘附和脂质沉积，缩短血源性生长因子对血管平滑肌细胞的作用时间，预防再狭窄的发生都有着积极的意义。
　　内皮源性舒张因子(EDRF)是心血管系统重要的保护因子，有很强的扩血管作用，VEC分泌EDRF的功能受损是高血压发生的重要机制。EDRF还能够抑制平滑肌细胞增殖，抑制血小板的粘附、聚集和活化，减少血小板源性生长因子释放从而防止动脉粥样硬化病变的形成。高浓度胰岛素能够促进培养人脐静脉内皮细胞EDRF的产生释放^〔6〕，从而预防冠心病、高血压的发生。正常血压受试者血中胰岛素浓度升高不影响前臂的基础血流，但可以增强乙酰胆碱诱发的血管舒张^〔7〕。该作用能够被一氧化氮合酶抑制剂抑制。这进一步证实了高浓度胰岛素的舒血管作用与促进VEC产生EDRF有关。高浓度的胰岛素促进磷酸戊糖循环(pentose cycle)，增加EDRF合成所需的NADPH的产生为此作用提供了物质基础^〔8〕。
　　高浓度胰岛素能够促进人血小板内cGMP的产生从而抑制ADP、胶原等对血小板的促聚集作用，一氧化氮合酶抑制剂L-NMMA能够阻断这种作用^〔9〕，提示一氧化氮可能参与了这个过程。进一步的研究发现：高浓度胰岛素促进血小板中cGMP产生的同时还促进了cAMP的产生，进而可能引起更广泛的效应^〔10〕。
　　糖基化终末产物(advanced glycosylation end product, AGE)是聚集于血管组织的陈旧蛋白质或脂质经非酶糖化作用而形成的，可以加速EDRF的失活并刺激单核细胞产生多种生长调节因子，加速动脉粥样硬化病变的发生；它在血管壁细胞基质间的沉积还可以导致血管腔的狭窄使外周小血管阻力升高。高浓度胰岛素能够通过磷脂酰肌醇-3OH激酶(PI₃ kinase)途径促进清道夫受体介导的巨噬细胞对AGE的清除作用^〔11〕。
　　二、高浓度胰岛素的心血管系统致病效应
　　高浓度胰岛素可以促进培养的牛颈动脉内皮细胞形成管型模型^〔5〕，这提示它能够促进新生血管形成。已有的研究表明：新生血管与动脉粥样硬化病变的关系十分密切。粥样硬化病变区常存在新生血管、粥样硬化病变的消退也伴随新生血管消失。新生血管质地较脆，易发生破裂出血从而导致粥样硬化斑块破裂、血栓形成，加重动脉管腔的狭窄甚至诱发急性冠脉事件。
　　血管内皮细胞分泌的前列环素(PGI₂)有很强的扩血管，抑制血小板的粘附、聚集作用。无论是在基础条件下或是花生四烯酸刺激释放条件下，高浓度胰岛素对PGI₂的释放均表现为抑制作用^〔12〕。
　　CNP(C-type natriuretic peptide)是VEC产生的一种内皮源性舒张肽，它具有舒张血管、抑制血管平滑肌细胞增殖的作用，高浓度胰岛素可以抑制VEC释放CNP^〔13〕。
　　内皮素有很强的缩血管作用，还可以刺激血管平滑肌细胞增殖，是心血管系统重要的致病因子。高浓度胰岛素能够促进VEC内皮素mRNA的表达，增加内皮素的合成和释放^{〔14，15〕}。这种作用能够持续长达24小时，蛋白合成抑制剂cyclohyximide能够抑制这种作用。
　　纤溶酶原激活物抑制因子-1(PAI-1)是VEC合成的促凝物质中的一种，血中PAI-1水平的升高会增加血栓形成倾向，利于动脉粥样硬化病变的发生。高浓度胰岛素能够促进VEC产生PAI-1^〔16〕。Schneider等的研究中胰岛素对VEC产生PAI-1的促进作用依赖于平滑肌细胞的存在，表明胰岛素可能通过刺激平滑肌细胞产生某种可溶性的因子进而对VEC产生影响^〔17〕。
　　血管紧张素Ⅱ能够促进培养血管平滑肌细胞(VSMC)的增殖。这种作用能够为高浓度的胰岛素所加强，其原因可能与高浓度胰岛素促进培养的VSMC血管紧张素Ⅱ受体的表达^〔18〕有关。高浓度胰岛素还能够促进培养的大鼠VSMC血管紧张素原mRNA的表达和血管紧张素原的产生，表明高浓度胰岛素对血管组织局部的肾素-血管紧张素系统有着重要的作用。
　　三、高浓度胰岛素非代谢效应的作用机制
　　胰岛素的物质代谢效应始动于胰岛素与其受体的特异结合。目前认为胰岛素受体为四聚体，两个α亚基位于质膜外，是胰岛素的结合部位；β亚基则是含酪氨酸激酶的跨膜蛋白，具有信息传递功能。胰岛素就是通过受体-酪氨酸蛋白激酶途径进而影响细胞的物质代谢的。高浓度胰岛素在心血管系统中的许多非代谢效应^{〔6，15，16〕}均可以为酪氨酸蛋白激酶抑制剂所阻断，提示这些效应可能同样源于胰岛素受体。此外，高浓度胰岛素的某些非代谢效应还可能与胰岛素样生长因子受体的介导有关^〔18〕。
　　四、高浓度胰岛素非代谢效应的临床意义
　　胰岛素的非代谢效应与胰岛素浓度升高的程度是密不可分的。人体试验表明：正常受试者在静脉法糖耐量试验(IVGTT)过程中，自发的生理反应性血胰岛素浓度升高并不伴有血浆内皮素浓度的改变^〔14〕，但外源性的胰岛素输注引起的血胰岛素浓度升高，无论是在正常血压受试者、高血压受试者，还是在2型糖尿病患者，均引起血中内皮素浓度的显著升高^〔15〕。这种试验结果的差异很可能与胰岛素的浓度差异有关，人体对血中生理反应性的胰岛素浓度变化可能已经适应，而仅在血胰岛素浓度异常升高时才能表现出明显的效应。
　　Polderman等的研究发现：外源性胰岛素输注能够引起健康女性血中左旋精氨酸的浓度降低，cGMP、内皮素以及6-keto PGF-1 alpha(前列环素的代谢产物)浓度升高；而男性受试者上述指标无明显变化^〔19〕。这不仅提示高浓度胰岛素能够促进EDRF、前列环素和内皮素的产生，还说明该效应可能受到性别差异的影响。
　　在某些疾病状态下高浓度胰岛素还可以表现出额外的心血管系统致病作用。高浓度胰岛素对于高血压/非高血压大鼠VSMC的增殖有着不同的作用^〔20〕。尽管基础条件下(正常浓度胰岛素)无血清培养的自发性高血压大鼠(SHR)VSMC ³H标记胸腺嘧啶核苷(³H-TDR)的掺入率较同条件培养的正常血压的WKY大鼠VSMC ³H-TDR掺入率高近两倍，高浓度的胰岛素(100nmol/L)仍能够使培养的SHR VSMC ³H-TDR掺入率增加150%；而在正常血压的WKY大鼠仅增加33%。进一步研究发现了产生上述差异的可能机制：分裂素活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases, MAPK)是存在于细胞内介导细胞增殖过程的重要因子，MAPK磷酸酶(MKP-1)可以反馈性抑制MAPK的作用。高浓度胰岛素能够迅速诱导正常血压WKY大鼠的VSMC MKP-1的产生；而在SHR这种作用却大大地削弱了，最终表现为VSMC的持续性增殖。高浓度胰岛素对取材于人粥样硬化病变动脉的无血清培养的平滑肌细胞有独立的促增殖作用^〔21〕。此外它还可以通过抑制VSMC中性胆固醇酯水解酶的活性使Wistar Shionogi大鼠和SHR主动脉胆固醇酯含量增加^〔22〕进而促进动脉粥样硬化的发生。高浓度胰岛素对人血小板的抗聚集作用也因血小板的来源不同而存在差异：肥胖者和2型糖尿病患者这种作用较正常人显著减弱^〔23〕。
　　上述研究结果说明：无论是在离体条件还是在体内，高浓度的胰岛素对心血管系统疾病发生的各个环节均有直接的非代谢效应。这种效应大体上可以分为保护和致病两方面并且会受不同性别和疾病状态的影响。尤其是在粥样硬化、高血压和肥胖、2型糖尿病病人，高浓度胰岛素的心血管致病效应可能表现得更为突出。因此，临床治疗中改善胰岛素抵抗、降低内源性高胰岛素血症的水平对于减缓心血管系统疾病的发生和发展有着积极意义。
　　胰岛素抵抗状态下胰岛素调节物质代谢的效能降低，机体代偿性地分泌更多的胰岛素来维持物质代谢的平衡形成内源性高胰岛素血症。随着病程的进展，内源性的胰岛素最终不足以维持物质代谢平衡而发生2型糖尿病。这时除了口服降糖药以外，某些病人还需要外源性胰岛素的治疗。近年来，对1型糖尿病患者进行胰岛素强化治疗，严格控制以高血糖为主的物质代谢紊乱取得了很好的效果。Lawson等对6项随访期超过2年的随机对照临床试验数据进行系统综述和数据分析(systematic review and mata-analysis)结果表明：早期胰岛素强化治疗(intensive insulin therapy)较常规治疗可以减缓1型糖尿病患者大血管并发症的进展^〔24〕。但对于2型糖尿病病人为追求严格控制代谢紊乱而进行强化胰岛素治疗可能并不适宜。较1型糖尿病而言2型糖尿病病人存在明显的胰岛素抵抗，单一强化胰岛素治疗势必导致严重的外源性高胰岛素血症。物质代谢紊乱的改善对心血管系统有益但同时高浓度的胰岛素会通过其直接的非代谢作用影响心血管系统，其最终效应是否有益并不确定。虽然Kawaguchi等的研究表明：持续外源性胰岛素治疗可以使ZDF大鼠(2型糖尿病动物模型)EDRF产生增多，血压降低^〔25〕，2型糖尿病病人胰岛素强化治疗的效果仍有待进一步大规模临床试验的验证。目前采用口服降糖药、改善胰岛素敏感性的药物(如双胍类降糖药、胰岛素增敏剂)与胰岛素联合治疗，尽可能降低血中胰岛素的浓度可能更为可取。胰岛素治疗方面，长期应用动物胰岛素治疗会因抗胰岛素抗体产生而使胰岛素的需量增大。以人胰岛素替代动物胰岛素可以减少胰岛素用量，最大限度地避免外源性高胰岛素血症带来的负面影响。
　　五、结语
　　高浓度胰岛素除了对物质代谢有着重要的影响，对心血管疾病特别是冠心病、高血压以及PTCA术后再狭窄发生的各个环节也有着直接的非代谢作用。进一步研究高浓度胰岛素在心血管疾病发生中的作用机制，消除其不利作用对于阻止疾病的发生、发展，有着积极的意义。如何增强胰岛素的敏感性、降低血中胰岛素水平可能是心血管疾病防治中的又一任务。

作者单位：710032 西安附属心内科

参考文献
1　Bonora E, Targher G, Zenere MB, et al. Relationship between fasting insulin and cardiovascular risk factors is already present in young men: the Verona Young Men Atherosclerosis Risk Factors Study. Eur J Clin Invest, 1997,27:248-254.
2　Folsom AR, Szklo M, Stevens J, et al. A prospective study of coronary heart disease in relation to fasting insulin, glucose, and diabetes. The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study. Diabetes Care, 1997,20:935-942.
3　Moussa MA, Shaltout AA, Nkansa-Dwamena D, et al. Association of fasting insulin with serum lipids and blood pressure in Kuwaiti children. Metabolism, 1998,47:420-424.
4　Villablanca AC, Murphy CJ, Reid TW. Growth-promoting effects of substance P on endothelial cells in vitro. Synergism with calcitonin gene-related peptide, insulin, and plasma factors. Circ Res, 1994,75:1113-1120.
5　Nakao-Hayashi J, Ito H, Kanayasu T, et al. Stimulatory effects of insulin and insulin-like growth factor I on migration and tube formation by vascular endothelial cells.　　Atherosclerosis,　　1992,92:141-149.
6　Zeng G, Quon MJ. Insulin-stimulated production of nitric oxide is inhibited by wortmannin. Direct measurement in vascular endothelial cells. J Clin Invest, 1996,98:894-898.
7　Taddei S, Virdis A, Mattei P, et al. Effect of insulin on acetylcholine-induced vasodilation in normotensive subjects and patients with essential hypertension. Circulation, 1995,92:2911-2918.
8　Wu G, Majumdar S, Zhang J, et al. Insulin stimulates glycolysis and pentose cycle activity in bovine microvascular endothelial cells. Comp Biochem Physiol Pharmacol Toxicol Endocrinol, 1994,108:179-185.
9　　Trovati M, Massucco P, Mattiello L, et al. Insulin increases guanosine -3', 5'-cyclic monophosphate in human platelets. A mechanism involved in the insulin anti-aggregating efffect. Diabetes, 1994,43:1015-1019.
10　Trovati M, Anfossi G, Massucco P, et al. Insulin stimulates nitric oxide synthesis in human platelets and, through nitric oxide, increases platelet concentrations of both guanosine-3', 5'-cyclic monophosphate and adenosine-3', 5'-cyclic monophosphate. Diabetes, 1997,46:742-749.
11　Sano H, Higashi T, Matsumoto K, et al. Insulin enhances macrophage scavenger receptor-mediated endocytic uptake of advanced glycation end products. J Biol Chem, 1998,273:8630-8637.
12　Rosenthal RA, Ocasio VH. Insulin inhibition of endothelial prostacyclin production. J Surg Res, 1990,49:315-318.
13　Igaki T, Itoh H, Suga S, et al. Insulin suppresses endothelial secretion of C-type natriuretic peptide, a novel endothelium-derived relaxing peptide. Diabetes, 1996,45(Suppl 3):s62-s64.
14　Leyva F, Wingrove C, Felton C, et al. Physiological hyperinsulinemia is not associated with alterations in venous plasma levels of endothelin-1 in healthy individuals. Metabolism, 1997,46:1137-1139.
15　Ferri C, Pittoni V, Piccoli A, et al. Insulin stimulates endothelin-1 secretion from human endothelial cells and modulates its circulating levels in vivo. J Clin Endocrinol Metab, 1995,80:829-835.
16　　Schneider DJ, Nordt TK, Sobel BE. Stimulation by proinsulin of expression of plasminogen activator inhibitor type-I in endothelial cells. Diabetes, 1992,41:890-895.
17　　Schneider DJ, Absher PM, Ricci MA. Dependence of augmentation of arterial endothelial cell expression of plasminogen activator inhibitor type 1 by insulin on soluble factors released from vascular smooth muscle cells. Circulation, 1997,96:2868-2876.
18　Kambayashi Y, Nagata K, Ichiki T, et al. Insulin and insulin-like growth factors induce expression of angiotensin type-2 receptor in vascular-smooth-muscle cells. Eur J Biochem, 1996,239:558-565.
19　Polderman KH, Stehouwer CD, van Kamp GJ, et al. Effects of insulin infusion on endothelium-derived vasoactive substances. Diabetologia, 1996,39:1284-1292.
20　Begum N, Song Y, Rienzie J, et al. Vascular smooth muscle cell growth and insulin regulation of mitogen-activated protein kinase in hypertension. Am J Physiol, 1998,275(1 Pt1):C42-C49.
21　　Forsyth EA, Aly HM, Najjar SF, et al. Transforming growth factor beta 1 inhibits the proliferative effect of insulin on human infragenicular vascular smooth muscle cells. J Vasc Surg, 1997,25:432-436.
22　　Abe H, Bandai A, Makuuchi M, et al. Hyperinsulinaemia accelerates accumulation of cholesterol ester in aorta of rats with transplanted pancreas. Diabetologia, 1996,39:1276-1283.
23　Trovati M, Mularoni EM, Burzacca S, et al. Impaired insulin-induced platelet antiaggregating effect in obesity and in obese NIDDM patients. Diabetes, 1995,44:1318-1322.
24　Lawson ML, Gerstein HC, Tsui E, et al. Effect of intensive therapy on early macrovascular disease in young individuals with type 1 diabetes. A systematic review and meta-analysis. Diabetes Care, 1999,22(Suppl 2):B35-B39.
25　　Kawaguchi M, Koshimura K, Murakami Y, et al. Antihypertensive effect of insulin via nitric oxide production in the Zucker diabetic fatty rat, an animal model for non-insulin-dependent diabetes mellitus. Eur J Endocrinol, 1999,140:341-349.

收稿：1999-04-12　修回：1999-08-03