女性生殖与能量代谢
摘要：人类为维持正常的生理功能及日常活动，需自食物中的脂肪及糖类摄取能量，并以甘油三酯（TG）的形式在脂肪组织中适量储存以备急用。对于女性而言其能量代谢与生殖发育的关系十分密切. 许多证据提还示脂肪组织分泌各种因子进入血流，调节各系统的功能。其中阐明最清楚的是瘦素。瘦素的发现提出了调节食欲、进食行为、能量消耗、生殖功能，在外周与中枢之间存在着新的反馈环。本文对此问题进行了阐述.
关键词：女性生殖 能量代谢 瘦素
课前问答：
测测你对瘦素了解多少（判断题）
A 女性瘦素水平低于男性
B 男女脂肪分布上有不同
C 雌孕激素对其有诱导作用，雄激素为抑制作用
D 随脂肪重量增加瘦素分泌减少
E 长时间强力运动可降低瘦素水平
F 增加胰岛素的分泌，促进胰岛素的作用
能使子宫内膜产生增生期改变的激素是
A 孕激素 B 雄激素 C 雌激素 D 绒毛膜促性腺激素 E 生乳素
能量代谢的调节
人类为维持正常的生理功能及日常活动，需自食物中的脂肪及糖类摄取能量，并以甘油三酯（TG）的形式在脂肪组织中适量储存以备急用。饥饿时储存的TG分解为游离脂肪酸，并氧化为酮体，以支持重要器官（脑、肝、肾、肌肉）的功能。
（一）能量的摄入：
机体通过调节“食欲”，使能量的摄入与消耗相平衡，体重维持在适当的水平。
食欲的调节有短期及长期两种情况：短期的调节指由于空胃引起的收缩造成饥饿感，及下丘脑葡萄糖水平降低，刺激中枢引起食欲及进食的行为。摄入食物后，胃部胀满感及胃肠道缩胆囊激素（Cholecystokinin，CCK）分泌，引起饱腹感而停止进食。 长期的调节目的为维持储存的体脂量、食欲与能量消耗之间的平衡。它涉及外周组织中，与体脂量成比例的激素分泌，（如瘦素及胰岛素等）；和下丘脑许多激素及神经肽，[如神经肽Y（NPY）、β内啡肽（β-EP）、促肾上腺激素释放激素（CRH）等]，组成的神经内分泌网络之间的相互作用。
瘦素能降低食欲、增加能耗、抑制脂肪的合成及储存（详见后）。胰岛素及皮质醇则促进脂肪的生成及储存。
NPY为33个氨基酸的多肽，由下丘脑弓状核（ARC）分泌，是最强的食欲促进物质。并能促进脂肪的储存。NPY的表达受到小量胰岛素、瘦素、CRH的抑制；大量胰岛素引起的低血糖、皮质醇则促进NPY的表达。
β-EP由下丘脑ARC的阿黑皮素原（POMC）神经原分泌的POMC裂解而成。也能促进食欲，但增强脂肪分解。
相反，下丘脑的室旁核（PVN）有CRH神经原，分泌的CRH抑制食欲、通过增加交感神经的活性，增加能耗。应激、饥饿、CCK、瘦素刺激CRH的分泌，皮质醇抑制之。
（二）能量的消耗：
脂肪组织TG的降解受到机体活动状态、营养物质、神经、激素的调节。运动、饥饿、儿茶酚胺（通过β1、2、3肾上腺能受体）、ACTH、GH促进TG的分解。胰岛素、胰岛素样生长因子（IGF-1）、前列腺素（PGE）、α2肾上腺能受体则抑制TG的分解。
（三）肥胖及其危害
脂肪细胞自“前脂肪细胞”分化而来，可在胎龄15-23周时观察到。这一过程受表皮生长因子（EGF）、胰岛素、皮质醇、过氧化酶体增殖激活受体(PPARγ)的影响。脂肪细胞数目及体积的增加速度在出生后2年内最高，在青春发育期脂肪细胞数目的增加又出现第二个高峰。以后趋于稳定。
脂肪组织过多引起的肥胖有两种情况：1 脂肪细胞的数目及体积都增多。2 脂肪细胞数目正常，仅体积增大。前者发病年龄早，往往在20岁以前；肥胖较严重，且常难以逆转。
引起肥胖的病因可为下丘脑异常、遗传、激素、药物等。
肥胖者的脂肪组织将体内的雄激素转变为雌酮的速率较非肥胖者增高2-5倍。其雌激素的代谢途径也有改变，生成较多的有生物活性的雌三醇。这两种来源的雌激素并无周期性波动，不能对垂体下丘脑形成正反馈刺激，因此引起无排卵、月经异常，并易于发生子宫内膜增生或腺癌。不仅如此，肥胖者血性激素结合蛋白低，游离雄激素水平增高，造成多毛、闭经，也易于发生血脂异常、胰岛素抵抗、糖尿病、高血压、冠心病等疾病。
瘦素
瘦素为含167aa的蛋白物质, MW 16 Kda。 1994年在ob/ob小鼠确认，为肥胖（ob）基因编码的蛋白产物。人类ob基因位于7号染色体q31, 长约20 Kb, 由3个外显子，2个内含子组成。瘦素主要由皮下白色脂肪表达，在某些情况下，胎盘、乳腺上皮细胞、骨骼肌也有少量表达。促进瘦素分泌的物质有：胰岛素、皮质醇、急性感染、细胞因子（肿瘤坏死因子α、白细胞介素-1等）；抑制的因素有：寒冷、β肾上腺能激动剂、生长激素（GH）、甲状腺素、抽烟等。
瘦素分泌为高频脉冲式。有与皮质醇相反的昼夜节律，血浓度在上午9时最低，午夜1时最高。在循环中瘦素与其结合蛋白（至少2种，176 Kda和240 Kda）结合。游离者有生物活性。由肾脏清除。
血中瘦素的浓度与体重指数（BMI）、体脂量正相关。禁食时瘦素水平升高，饱食时降低。可能是通过胰岛素的调节实现的。整体及离体的研究都显示胰岛素促进ob基因的表达及瘦素的合成。女性血瘦素水平高于男性，脉冲幅度也大；这是由于雄激素抑制瘦素的表达，及妇女皮下脂肪多于男子所致。月经周期中血瘦素水平以中黄体期最高，早黄体期、晚卵泡期、早卵泡期顺序减低。
瘦素受体(ob-R)：属I类细胞因子受体家族，位于4号染色体diabetes（db）位点上。MW 80-100Kda。分为两种：长体Rb含302 aa，有跨膜及胞内区域，介导Janus 激酶-信号传导及转录活化因子(Janus kinase -signal transducer & activator of transcription , JAK-STAT)的激活。为主要的信号传导形式。Rb存在于下丘脑的ARC内NPY、POMC神经原、腹内侧核（VMN，为饱食中心所在）、室旁核内CRH神经原、胰腺、T淋巴细胞、卵巢、肝、胎盘、心、垂体、肾等。短体Ra含34 aa，无激活JAK-STAT所必需的胞内区域，可溶。广泛分布于外周组织中，如蛛膜从、脑微血管、肾、肺、肝，可能起运输瘦素、及透过血脑屏障的作用。
肥胖与瘦素的关系：ob/ob小鼠由ob基因突变引起，其活性瘦素缺乏，引起肥胖、低促性腺性腺功能性低减。敲除ob基因后，给予重组瘦素，可减轻体重、恢复生育功能。另一种db基因突变引起db/db小鼠也有肥胖、糖尿病；其瘦素受体的胞内信号区突变，引起瘦素抵抗,；ob基因却过度表达而血瘦素水平增高。人类肥胖者与消瘦者比，脂肪细胞瘦素含量及血游离瘦素水平升高，脉冲幅度增大。主要是瘦素受体抵抗引起。瘦素抵抗的原因尚未阐明，可能是瘦素分泌异常、或受体的信号传导或效应系统异常、 或血脑屏障异常使瘦素通过减少、脑内细胞因子的抑制等。此时给予外源性瘦素不能起到减肥的作用。人类ob基因突变所致先天性瘦素缺乏情况极为罕见。
瘦素对能量代谢的影响：瘦素是一种外周组织代谢的信号，通过传递到下丘脑，参与维持能量的平衡。禁食时，脂肪组织中能量储存减少，血瘦素水平下降；解除了对下丘脑NPY、POMC神经原的抑制，引起食欲及进食增加，以补充能量之不足。消瘦、神经性厌食患者血瘦素水平低下，CRH分泌亢进，引起高皮质醇血症及肾上腺能激活。饱食时，血瘦素水平增高，抑制了NPY的分泌，使食欲降低，能耗增加，脂肪合成减少，分解增加。瘦素还可能有其他作用：如调节胰腺β细胞功能；调节其他垂体激素的分泌，引起甲状腺素、GH分泌的下降；下丘脑垂体肾上腺轴的激活；调节心血管系统；调节免疫功能使TH1细胞生成的细胞因子减低等。
女性生殖与能量代谢
早在1970年Frisch和Revelle已报告：身高
已知下丘脑适当频幅的GnRH脉冲分泌是激活青春发育及维持正常卵巢周期的关键。GnRH脉冲分泌异常可引起下丘脑性闭经。NPY、β-EP、CRH都有抑制GnRH- LH 脉冲分泌的作用。因此，禁食、消瘦时瘦素水平降低，NPY、POMC神经原的兴奋使GnRH- LH 分泌受到抑制，引起闭经。由于妊娠、分娩、哺乳对妇女是个负担，需要足量的脂肪提供能量。体重过低不能胜任时，机体为了保护自己，暂时自动停止了生育的功能。相反，饱食后营养充足，瘦素水平增高，抑制了NPY、POMC神经原的功能，便能促进GnRH- LH 分泌，促进性成熟及生殖。有研究显示青春发育期，随着血瘦素水平上升至12.2ng/ml（ 相当于29.7%体脂比、BMI 22.3），初潮年龄有所提早。消瘦性闭经者随着体重的增加，月经及排卵有可能恢复。
此外在卵巢水平，瘦素能抑制IGF-1或 IGF –1 + FSH诱导的 E2生成。其生理意义尚待阐明。
参考文献
1． Becker KL (ed) Principles and practice of endocrinology and metabolism. 3rd ed Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, 2001, p.1233-1247, 1686-1690
2． Yen SSC,Jaffe RB, Barbieri RL (ed) Reproductive endocrinology 4th ed Philadelphia, WB Saunders Co, 1999, p.447-450, 192-193.
请选出正确答案
A绝经期抑制素的下降晚于FSH的上升和E2的下降
B 抑制素可作为卵巢功能下降的指标
C 胎盘也可以产生抑制素，但不产生激活素
D 检测羊水中的抑制素浓度可以预测21三体型综合征
参考答案：BD
A 绝经期抑制素的下降早于FSH的上升和E2的下降
C 胎盘可以产生抑制素，也可以产生激活素
下面说法中正确的是
A瘦素的中枢性作用主要通过下丘脑-神经肽通路实现
B NPY是目前所知的最强效的食物摄入抑制物
C NPY的活性过度抑制可导致肥胖的产生
D 瘦素还可作用于外周，抑制胰岛素的外周作用
参考答案：AD
B NPY是目前所知的最强效的食物摄入诱导物
C NPY的活性过度表达可导致肥胖的产生
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