脂肪

人们在充分意识到脂肪组织内的脂质堆积导致肥胖及其所带来的诸如发生糖尿病、高血压和冠心病等代谢综合征的严重危害性的同时，更进一步发现脂肪组织已不再是仅供能量储备的终末分化器官,它是一个具有多种内分泌、自分泌和旁分泌功能的内分泌器官。通过分泌多种激素信号调节分子，脂肪组织与中枢神经系统、免疫系统及其他内分泌器官如垂体、性腺、甲状腺、内分泌胰腺等保持密切联系,并参与神经、内分泌和免疫网络,与这些系统的器官组织及肝、肌细胞等之间存在细胞对话。因而,脂肪组织的内分泌功能正在成为内分泌学中又一富有高渗透性的交叉学科的研究前沿。已发现人脂肪细胞可分泌几十种脂肪细胞因子及蛋白质因子。

1956年Kennedy[2]提出一个设想，脂肪组织能产生一种物质,通过作用于下丘脑的代谢控制中枢影响机体的能量摄入和消耗以调节体重和体脂量。此设想被后来的实验证实[3],被命名为瘦素。1994年美国洛克菲大学的Friedman领导的实验室成员Zhang等[4]通过实验首先阐明瘦素基因的概念既肥胖(ob)基因的产物,是脂肪细胞分泌的一种由167个氨基酸组成的蛋白质。这使得肥胖基因和瘦素的研究更加深入。目前的研究表明瘦素具有广泛的生物学效应,它作用于中枢神经系统调节能量代谢,引起食欲降低，消耗增加从而减轻体重。它还作为脂肪-胰岛素内分泌轴的一部分参与胰岛素分泌的调节[5]。胰岛β细胞内有瘦素受体存在.提示瘦素可抑制胰岛素分泌。另有学者研究论述了瘦素主要由皮下脂肪分泌,瘦素本身就可以造成脂肪组织的胰岛素抵抗既脂肪合成减少,分解增加,产生大量的游离脂肪酸而引发肝脏和肌肉的胰岛素的抵抗[6,7]。

 

瘦素生理作用广泛，通过调节能量代谢平衡维持体脂量相对恒定。当摄食增多，脂肪贮存增加时，瘦素分泌增加，通过下丘脑使机体出现一系列反应，如食欲减低，耗能增加，交感神经兴奋性增加等，使脂肪分解增多，合成减少，使体重上升不至于十分明显。而当机体处于饥饿时，瘦素分泌减少，也通过下丘脑出现一系列保护性反应，如食欲增加，体温降低，耗能减少，副交感神经兴奋性增加，以维持体重不致减轻太多。ob/ob小鼠是因为OB突变而引起的瘦素缺乏所致，给予外源性瘦素可使其摄食减少，能量消耗增多，体重减轻，并同时使高胰岛素血症和高血糖症得以纠正。但是在人类肥胖症的研究上，至今只有几个肥胖家族由于OB突变使瘦素缺乏，或由于瘦素受体基因突变导致受体对瘦素不敏感所致。除下丘脑外，瘦素受体还广泛存在于中枢外器官。

脂肪-胰岛素内分泌轴概念已被众多的研究所证实。在正常生理状态下人体内的瘦素通过增加胰岛β细胞ATP依赖性钾离子通道使胰岛β细胞超极化从而抑制胰岛β细胞分泌胰岛素。由此可见，只要胰岛素释放过多，瘦素也可能通过其在胰岛β细胞内的瘦素受体抑制胰岛β细胞分泌胰岛素。但动物实验及体外细胞培养均证实了脂肪-胰岛素内分泌轴的存在。胰岛素可刺激脂肪组织产生瘦素，血浆瘦素浓度的增加可作用于下丘脑的ob-Rb受体，抑制神经肽Y基因的表达，导致摄食减少和能量消耗，并能抑制胰岛β细胞分泌胰岛素，从而减轻高胰岛素血症，继而减少瘦素的产生达到内分泌平衡。

如果下丘脑的ob-Rb受体对瘦素不敏感，也发生高胰岛素血症，导致食欲亢进、肥胖和2型糖尿病。那么，下丘脑的ob-Rb受体为何对瘦素抵抗（不敏感）呢？由于胰岛素抵抗使胰岛素靶组织（如脂肪组织细胞、骨骼肌细胞）、靶器官（如肝脏）对胰岛素生物敏感度下降，血浆葡萄糖不能被摄取而血浆葡萄糖水平升高，机体需要保持血浆高胰岛素水平，以促进胰岛素靶组织靶器官摄取血浆中过多的葡萄糖合成脂肪或合成糖原，这样就发生瘦素抵抗而高胰岛素水平促使瘦素水平升高，瘦素升高促成交感活性增强、血压升高、血管硬化。机体就这样以超重、肥胖、血管硬化的代价降低血糖，暂时维持着糖代谢平衡。因此肥胖及其相关的高血压、动脉硬化是瘦素与胰岛素双向调节失调（胰岛素抵抗导致瘦素抵抗）的结果。

故肥胖必然存在高瘦素血症。肥胖是胰岛素抵抗-瘦素抵抗的后果。肥胖存在高胰岛素血症、高瘦素血症引发高血压及各级动脉硬化。脂肪-胰岛素内分泌轴失调的根源是胰岛素抵抗-瘦素抵抗