限盐降低心血管病风险争议与解疑

钠盐摄入过多是高血压发病的重要环境因素之一。近百年来，大量动物实验、流行病学调查和临床研究均证实低盐饮食可以降低血压、预防高血压的发生。减少钠盐摄入作为高血压非药物治疗的重要措施，在全球各大高血压指南中得到广泛推荐和强调。WHO建议一般人群每日钠摄入量应控制在1970 mg（约5 g盐）以下，中国高血压防治指南也建议高血压患者每日钠摄入量应减少至2362 mg（约6 g盐）以下。我国一直积极推动限盐措施预防高血压，并强调重视从生命早期开始限盐。

限盐可以有效降低血压水平，但限盐能否有效降低心血管发病及死亡总体风险一直存在争议。多个人群队列研究均证实钠盐摄入量和心血管风险呈直线关系，而减少钠盐摄入可以降低卒中和缺血性心脏病发病。然而，部分大型队列研究或横断面研究报道了低水平的钠摄入会增加心血管病死亡率，即钠摄入量与心血管病风险呈“J”型或“U”型曲线。一项对包括PURE研究、EPIDREAM研究及ONTARGET/TRANSCEND研究在内的133 118例受试者进行分析，发现24 h钠摄入量＜3000 mg（约7.62 g盐）的受试者，无论是否合并高血压，其心血管病发病率及死亡率均增加。对于血压正常者，24 h钠摄入量＞7000 mg不会导致心血管事件发病率或总死亡率增加。此外，近期发表于Lancet和BMJ上的PURE最新研究，纳入超过10万人的受试者，其结果仍然显示较低的24 h钠排泄量（分别＜4430 mg和＜3000 mg）会增加心血管病发病及死亡。研究者们进而提出限盐措施只应该在24 h尿钠排泄超过5000 mg（约12.7 g盐）的人群中进行从而减少心血管病风险。如果依据PURE的研究结果，绝大多数国家人群钠盐摄入水平是合理的，无需施行限盐措施，这直接挑战了WHO建议及各国高血压指南中对钠摄入水平的推荐剂量。然而仔细深入分析PURE研究，我们发现尽管其样本量巨大，但缺点也十分明显：（1）方法上，收集点尿后采用Kawasaki公式估算24 h尿钠排泄的不准确性；（2）实验设计上，队列研究固有的缺点，比如易导致研究因素和研究结果的反向因果关系，尤其是上述相关研究中的低钠摄入人群；（3）统计分析上，回归稀释偏倚及残余混杂。本文将就以上问题进行分析。

Kawasaki公式估算24 h尿钠排泄的不准确性

总体来讲，目前学术界评价24 h钠盐摄入量主要有以下方法：（1）非连续性3~7天收集24 h尿，测定尿钠水平并取均值，此为检测钠盐摄入量的金标准，研究显示非连续性7次24 h尿钠均值评估的准确性约为92 %。由于个体每日饮食中食物的量及种类差别巨大，因此单次24 h尿液收集并测定尿钠，其精确性即可明显降低。（2）收集点尿后检测尿钠浓度，然后通过公式估算24 h尿钠排泄。

目前估算24 h尿钠排泄主要有Kawasaki、INTERSALT和Tanaka 这3种方法，其中Kawasaki公式准确性最高，相关系数为0.64~0.73。本文提及的上述研究即采用Kawasaki公式估算24 h尿钠排泄量。虽然Kawasaki公式计算尿钠排泄具有较高的准确性，但用其评估远期心血管发生风险则存在较大缺陷。

首先，通过Kawasaki公式本身，我们可以发现它是通过计算点尿中肌酐含量占24 h肌酐排泄量的比例，进而估算出24 h尿钠量的。但24 h尿肌酐排泄本身是通过年龄，性别，体重，身高等因素估算出来的。问题在于上述因素本身即和心血管事件和相关死亡高度相关，尤其年龄更是心血管事件最大的影响因素。因此采用Kawasaki公式评估尿钠排泄和远期心血管发病的关系会因性别、年龄、身高、体重、肌酐水平等产生多重共线性而无法完全将上述因素排除在外，此为Kawasaki公式的固有缺陷。

其次，虽然Kawasaki公式评估钠摄入量在整体层面和24 h尿液收集评估钠摄入量差别较小，但在个体层面仍存在较大差异，具体表现为在低盐摄入时高估，而在高盐摄入时低估钠摄入水平。Mente、Peng及HE等的研究采用Bland-Altman法评估Kawasaki公式法和24 h尿法测量尿钠排泄的一致性，上述来源于不同人群的三个研究均证实Kawasaki公式法在低盐组对盐摄入量存在明显的高估，进而直接影响J型曲线的准确性。HE等学者在THOP研究人群中进行了一项比较Kawasaki公式法和平均24 h尿收集法预测总死亡率的头对头研究，他们纳入血压正常的30~54岁受试者2974例，收集3~7次非连续的24 h尿液测定尿钠排泄，同时应用Kawasaki公式法计算尿钠排泄，平均随访24年。结果显示，均值层面Kawasaki公式法对钠排泄量的高估达1297 mg/d（约为3.24 g盐/d）。采用金标准法测量尿钠排泄，其和总死亡率呈现线性关系，而采用Kawasaki公式法则显示尿钠排泄和总死亡率呈现“J”型曲线关系。

反向因果关系问题

作为评估钠盐摄入与心血管发病及死亡的前瞻性研究，有关队列研究在纳入受试者时并未进行随机化入组或排除既往心血管疾病史或相关疾病。如PURE研究的受试者中包括既往发生过心血管病史的病人，Ekinci和Thomas等的研究均为糖尿病人群。上述病人可能已经接受低盐饮食或限制热量摄入进而导致钠排泄量降低，而这些病人本身的心血管事件发生率和死亡就会升高，在研究结果中即可表现出低钠排泄和死亡率升高呈正相关。在PURE研究中，和高钠摄入组（＞6000 mg/d）相比，低钠摄入组（＜3000 mg/d）的受试者年龄更大，有既往心血管病史者比例更高，糖尿病人比例更高，运动更少，利尿剂的使用率更高。而相对于上述研究，TOHP 研究对受试者进行随机分组并接受限盐干预，干预后对该队列人群进行23~26年的长期随访，观察终点事件，分析限盐是否可以降低远期死亡风险。同时，TOHP研究受试者均为高血压前期人群，不合并其他心血管疾病或危险因素，包括糖尿病、高脂血症等，可以真实客观反映盐摄入量与死亡风险的关系，避免了反向因果关系及选择偏倚，且研究结果对公众具有普遍适用性。

回归稀释偏倚问题

队列研究，尤其是对随访时间较长的研究，如果仅用基线尿钠排泄量预测终点事件，没有考虑到随访期间尿钠排泄的改变，则容易导致回归稀释偏倚。比如在PURE研究中平均随访时间为8.1年，在这8年过程中，个体钠摄入量的变化对心血管事件的影响，单次测量尿钠摄入没有办法评估。Olde等研究者利用TOHP进行了一项比较单次24 h尿收集和多次24 h尿收集评估尿钠摄入和远期心血管事件发生的研究。研究共纳入574例平均年龄为47岁的受试者，中位随访时间为16.2年。结果发现，相比较单次测量，约70%的受试者多次测量24 h尿钠排泄中差值＞400 mg，而49%~52%的受试者差值＞800 mg。如果根据钠摄入量的水平将受试者进行三分位，则单次测量和多次测量处于同一个三分位的受试者只占总体的50%。当进一步评估尿钠摄入与总心血管事件和死亡率的相关性时，单次测量尿钠法得出了典型的“U型”曲线，而多次测量尿钠法则得出了近似直线的结果。两者最大的区别在于24 h尿钠摄入＜2000 mg时，单次测量尿钠法显示心血管事件和死亡率风险升高，而多次测量尿钠法则显示风险降低。24 h钠摄入量为3500 mg时，单次测量尿钠法风险最低，而多次测量尿钠法则显示风险显著升高，两种方法评估的心血管事件相对风险的差异，最大超过了85%。

限盐降低心血管风险的研究和实践证据确凿

2010年全球钠盐摄入水平调查显示，全球人均钠摄入3950 g/d（相当于钠盐10.06 g/d），超过99%的成人钠摄入量超过世界卫生组织推荐的2000 mg/d，51个国家的摄入量是推荐量的2倍以上，预计全球心血管疾病死亡中，每年165万人归因于过多食盐摄入。多个国家和地区的限盐实践也证明，限盐能减少人群心血管事件发生和死亡风险。上世纪50年代末，日本政府开展了全国性的限盐运动，使居民盐摄入量从平均13.5 g/d降至12.1 g/d，平均减少1.5 g/d，摄盐量较高的Akita地区则从18.0 g/d降至14.0 g/d，减少4.0 g/d，结果脑卒中死亡率下降了近80%。芬兰从1972年开始到2002年，通过政府干预措施盐摄入量从14 g降低到9g，收缩压和舒张压下降幅度均超过10 mm Hg，心血管死亡率下降75%~80%。葡萄牙从2003年的盐摄入量12.5 g下降到2012年的10.7 g，血压显著下降7.3/5.8 mm Hg，卒中和缺血性心肌病死亡率也显著下降。来自英国的一组数据，从2003年到2011年，英国的盐摄入量从9.5 g下降到8.1 g，导致收缩压下降2.7 mm Hg。而这段时间，卒中和缺血性心肌病的死亡率下降了36%。其中约30%的卒中发生率下降和20%的缺血性心肌病下降要归功于盐摄入量的减少。这些研究都说明，对居民进行限盐管理是可行的、有效的，可以减少居民健康风险。故《中国高血压防治指南2018》也指出，对钠盐摄入量普遍偏高、盐敏感性检出较高的中国人群，尤其是高血压患者，积极推动减少钠盐摄入对控制血压、防治心脑血管病风险有积极和重要的现实意义。

2006年WHO 明确指出：已有的科学证据足以证明在整个人群通过各种有效的公共卫生措施减少钠的摄入是正确的。专家认为，限盐是自19世纪清洁水工程以来，人类最大的一项健康促进活动！限盐对降低血压及心血管风险具有长期益处，对推动公共卫生事业发展具有重要意义，我们应有信心坚持、积极推动。

专家简介

牟建军，教授，主任医师，博士学位，博士生导师。现任西安交通大学第一附属医院心血管病医院副院长，心内科主任。在高血压、冠心病、心力衰竭领域具有较高学术造诣，尤其擅长各种类型疑难高血压的诊治与处理。

担任中华预防医学会心血管病专业委员会副主任员,中国医疗保健国际交流促进会高血压分会副会长，中华心血管病学会高血压学组委员，中国病理生理学会心血管专业委员会委员，中国高血压联盟理事会常务理事，中国医师协会高血压专业委员会常委, 国际心脏研究会中国分会委员,陕西省心血管病学会副主任委员，陕西省医师协会心血管病分会副主任委员，西安市心血管病学会主任委员。

来源：《国际循环》编辑部）

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