HUMIRA(阿达木单抗[adalimumab])注射剂，皮下用溶液使用说明书2011年3月修订版
美国初始批准：2002年12月31日；公司：ABBOTT
译自：
http://www.pdfdownload.org/pdf2html/view_online.php?url=http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2011/125057s0215lbl.pdf

修改史
03/14/2011补充；02/25/2011 补充  09/29/2010  补充07/29/2010 补充 04/08/2010 修改说明书11/18/2009 补充 02/21/2008 补充 01/18/2008  补充09/05/2007  补充07/30/2007补充 02/27/20070089  补充02/16/2007补充 11/09/2006 0071补充11/09/2006补充 08/28/2006补充10/03/2005 补充10/03/2005补充07/30/2004补充06/18/2004 补充；12/31/2002批准

处方资料重点
这些重点不包括安全有效使用HUMIRA所有资料。请查阅下文HUMIRA完整处方资料。
 

最近重要修改---以红色表示修改部分
黑框警告3/2011
剂量和给药方法，克罗恩氏病(2.3)3/2011
剂量和给药方法，监视评估安全性 (2.5)3/2011
警告和注意事项，严重感染 (5.1)3/2011
警告和注意事项，恶性病(5.2) 3/2011
警告和注意事项，神经学反应 (5.5)7/2010
警告和注意事项，与阿巴西普使用 (5.11)3/2011

适应证和用途
HUMIRA是一种肿瘤坏死因子(TNF)阻断剂适用于治疗：

类风湿样关节炎(RA) (1.1)
在有中度至严重活动性RA成年患者中减轻征象和症状，诱导主要临床反应，抑制结构损伤进展，和改善机体功能。

幼年特发性关节炎(JIA) (1.2)
在4岁和以上儿童患者中减轻中度至严重活动性多关节JIA的征象和症状。

银屑病关节炎(PsA) (1.3)
在活动性PsA成年患者中减轻征象和症状, 抑制结构损伤进展，和改善机体功能。

强直性脊柱炎(AS) (1.4)
活动性AS成年患者中减轻征象和症状。

克罗恩氏病(CD) (1.5)
在有中度至严重活动性克罗恩氏病对常规治疗反应不充分的成年患者中减轻征象和症状和诱导和维持临床缓解。如这些患者还对英夫利昔单抗[infliximab]丧失反应或不能耐受减轻征象和症状和诱导临床缓解。

斑块性银屑病(Ps) (1.6)
中度至严重慢性斑块性银屑病成年患者的治疗，全身治疗或光疗，和其它全身治疗医学上不适宜的备选者。

剂量和给药方法
HUMIRA是通过皮下注射给药。

类风湿样关节炎，银屑病关节炎，强直性脊柱炎(2.1)
40 mg每隔周。有些患者有RA未接受甲氨蝶呤[methotrexate]增加频数至40 mg每周可能有效益。

幼年特发性关节炎(2.2)
（1）15 kg (33 lbs)至<30 kg(66 lbs)：20 mg每隔周
（2）≥30 kg(66 lbs)：40 mg每隔周。

克罗恩氏病(2.3)
初始剂量第一天)是160 mg(4次40mg注射在一天或2次40 mg注射每天连续2天)，接着80 mg两周以后(第15天)。两星期以后(第29天)开始维持剂量40mg每隔周。

斑块性银屑病(2.4)
80 mg初始剂量，接着40 mg每隔周初始剂量开始一周后。

剂型和规格
（1）40 mg/0.8 mL在一支单次使用预装笔(HUMIRA笔)中(3)
（2）40 mg/0.8 mL在一支单次使用预装玻璃注射器中(3)
（3）20 mg/0.4 mL在一支单次使用预装玻璃注射器中(3)

禁忌证
无(4)

警告和注意事项
（1）严重感染 –活动性感染期间不开始用HUMIRA。如发生感染，仔细监视，和如感染变得严重停止HUMIRA(5.1)
（2）侵袭性真菌感染– 对用HUMIRA发生全身性疾患的患者，对居住或在霉菌病流行区域患者考虑经验性抗真菌治疗(5.1)
（3）恶性病 – HUMIRA-治疗患者比对照恶性病发生率更高(5.2)
（4）可能发生过敏反应或严重性过敏反应 (5.3)
（5）乙型肝炎病毒再激活 – 治疗期间和其后几个月监视HBV携带者。如发生再激活,停止HUMIRA和开始抗-病毒治疗(5.4)
（5）可能发生脱髓鞘疾病加重或新发生(5.5)
（6）血细胞减少，全血细胞减少 – 建议如发生症状患者立即求医，和考虑停止HUMIRA (5.6)
（7）可能发生心衰，恶化或新发生 (5.8)
（8）狼疮样综合征 – 如发生症状停止HUMIRA (5.9)

不良反应
最常见不良反应(发生率>10%)：感染(如上呼吸，窦炎)，注射部位反应，头痛和皮疹(6.1)

为报告怀疑的不良反应，联系AbbottLaboratories电话1-800-633-9110或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch

药物相互作用
（1）阿巴西普[Abatacept] – 增加严重感染风险(5.1, 5.11, 7.2)
（2）阿那白滞素[Anakinra] – 增加严重感染风险(5.1, 5.7, 7.2)
（3）活疫苗 – 不应与HUMIRA同时给予(5.10, 7.3)

特殊人群中使用
妊娠：鼓励医生纳入妊娠患者HUMIRA妊娠注册中通过电话1-877-311-8972 (8.1)

完整处方资料

1适应证和用途
1.1类风湿样关节炎
在有中度至严重活动性类风湿样关节炎成年患者中HUMIRA适用于减轻征象和症状，诱导主要临床反应，抑制结构损伤进展，和改善机体功能。HUMIRA可单独使用或与甲氨蝶呤或其它非生物学疾病修饰抗风湿药(DMARDs)联用。

1.2幼年特发性关节炎
HUMIRA适用于在4岁和以上儿童患者中减轻中度至严重活动性多关节幼年特发性关节炎征象和症状。HUMIRA可单独使用或与甲氨蝶呤联用。

1.3银屑病关节炎
HUMIRA适用于在有活动性银屑病关节炎成年患者中减轻征象和症状，抑制结构损伤进展，和改善机体功能。HUMIRA可单独使用或与非生物学DMARDs联用。

1.4强直性脊柱炎
HUMIRA适用于在有活动性强直性脊柱炎成年患者中减轻征象和症状.。

1.5克罗恩氏病
HUMIRA适用于减轻征象和症状和诱导和维持临床缓解对常规治疗反应不充分的有中度至严重活动性克罗恩氏病成年患者。HUMIRA适用于减轻征象和症状和诱导临床缓解这些患者如他们还已对英夫利昔单抗丧失反应或不能耐受。

1.6斑块性银屑病
HUMIRA适用于治疗全身治疗或光疗的备选者的中度至严重慢性斑块性银屑病成年患者，和当其它全身治疗医疗上较不适宜。HUMIRA只应给予愿意被严密监视和被医生已常规随访患者[见黑框警告和警告和注意事项(5)]。

2剂量和给药方法
HUMIRA是通过皮下注射给药。

2.1 类风湿样关节炎,银屑病关节炎,和强直性脊柱炎
对成年类风湿样关节炎患者(RA)，银屑病关节炎(PsA)，或强直性脊柱炎(AS) HUMIRA的推荐剂量是40 mg给药每隔周。用HUMIRA治疗期间可继续使用甲氨蝶呤(MTX)，其它非生物学DMARDS，糖皮质激素，非甾体抗炎药(NSAIDs)，和/或止痛药。在治疗RA中，有些患者不同时用MTX，增加给药频数至每周HUMIRA40 mg可能带来另外效益。

2.2幼年特发性关节炎
对多关节幼年特发性关节炎(JIA)4至17岁儿童患者，HUMIRA的推荐剂量是根据体重显示如下。HUMIRA治疗期间可继续用MTX，糖皮质激素，NSAIDs，和/或止痛药。

体重低于15kg儿童患者对HUMIRA治疗可供利用资料有限。

2.3克罗恩氏病
第1天初始地160mg(给予对克罗恩氏病成年患者推荐的HUMIRA给药方案是在4剂40 mg注射在一天中或为2次40mg注射每天共连续2天)，接着80 mg两周后(第15天)。两周后(第9天)开始维持剂量40mg每隔周。用HUMIRA治疗期间可继续氨基水杨酸盐[Aminosalicylates]和/或皮质激素。用HUMIRA治疗期间如需要可继续硫唑嘌呤，6-巯基嘌呤(6-MP)[见警告和注意事项(5.2)]或MTX。在克罗恩氏病对照临床研究中未曾被评价HUMIRA的使用超过一年。

2.4斑块性银屑病
对斑块性银屑病成年患者HUMIRA的推荐剂量是初始剂量80 mg，接着初始剂量后一周开始每隔周给予40mg。在对照临床研究中在中度至严重慢性斑块性银屑病中未曾被评价HUMIRA的使用超过一年。

2.5监视评估安全性
开始HUMIRA前和治疗期间定期，应评价患者活动性结核和检验潜伏感染[见警告和注意事项(5.1)].

2.6对给药一般考虑
HUMIRA意向在医生指导和监督下使用。如医生决定适宜患者可能自身注射HUMIRA，和需要时皮下注射技术适当训练后医学随访。

皮下给药前应仔细肉眼观测HUMIRA笔或预装注射器内溶液有无颗粒物质和变色。如注意到颗粒物质和变色，不应使用产品。HUMIRA不含防腐剂；所以，剩余注射器的未使用部分应被遗弃。注释：注射器针盖含干橡胶(乳胶)，对这个物质过敏的人不应处置它。

应指导使用HUMIRA笔或预装注射器患者按照提供在患者使用指导的指导将注射注射器内全量(0.8 mL)，其中提供40 mgHUMIRA[见患者为使用指导]。

患者(15 kg至<30kg)用儿童预装注射器，或其看护者应被指导按照提供给患者使用指导的指导注射在注射器内(0.4 mL)全量，其中提供20 mgHUMIRA。

应轮换注射部位和永不注入皮肤压痛，瘀伤，红或硬的区域。

3剂型和规格
笔
一支单次使用笔(HUMIRA笔)，含一支1 mL预装玻璃注射器与固定27号?英寸针头，40 mg(0.8 mL)HUMIRA。

预装注射器
一支单次使用，1 mL预装玻璃注射器有固定27号?英寸针头，提供40 mg(0.8 mL)HUMIRA。
一支单次使用，1 mL预装玻璃注射器有固定27号?英寸针头，提供20 mg(0.4 mL)HUMIRA。

4禁忌证
无。

5警告和注意事项
(也见黑框警告)
5.1严重感染
接受TNF-阻断剂包括HUMIRA患者中曾报道由于细菌，分支杆菌，侵袭性真菌，病毒，寄生虫，或其它机遇性病原体严重和有时致死感染。其中最常报道是机遇性感染，结核，组织胞浆菌病，曲霉菌病，念珠菌病，球孢子菌病，李斯特菌病，和肺孢子虫病。患者经常存在播散而不是局部化疾病，和往往是与HUMIRA同时用免疫抑制剂例如甲氨蝶呤或皮质激素。

在类风湿样关节炎患者中(RA)同时使用TNF阻断剂和阿巴西普或阿那白滞素伴有更高严重感染风险；所以，在RA患者的治疗中建议不要同时使用HUMIRA和这些生物制品[见警告和注意事项(5.7,5.11)和药物相互作用(7.2)]。
有活动性感染，包括局部化感染患者中不应开始用HUMIRA治疗。患者开始治疗前应考虑治疗的风险和效益：
（1）有慢性或反复发生感染；
（2）患者曾暴露于结核；
（3）有机遇性感染史；
（4）曾居住或在流行结核或流行性真菌病区域旅行，例如组织胞浆菌病，球孢子菌病，或芽生菌病；或可能使他们容易感染的情况。

曾观察到在接受HUMIRA患者中再激活结核或新结核感染的病例，包括对潜伏或活动性结核既往曾接受治疗患者。开始HUMIRA前和治疗期间定期应评价患者结核风险因子和治疗潜伏感染。

用TNF阻断药物治疗前潜伏结核感染治疗曾显示治疗期间减低结核再激活的风险。开始HUMIRA前当如需要为潜伏结核治疗评估，用结核菌素皮试硬结5mm或更大应被考虑阳性试验结果，即使对既往接种卡介苗Bacille Calmette-Guerin (BCG)的患者。

在有潜伏或活动性结核既往史患者，不能肯定一个适当治疗疗程，和对潜伏结核试验阴性但有结核感染风险因子患者中开始HUMIRA前还应考虑抗-结核治疗。建议咨询有结核治疗专长的医生有助于决定是否开始抗-结核治疗对个体患者适宜。

HUMIRA治疗期间发生新感染患者中应强烈考虑结核，尤其是既往或近期去高度流行结核国家旅行的患者,或曾与活动性结核人们密切接触的患者。

用HUMIRA治疗期间和后对感染征象和症状的发生发展患者应被严密监视，包括开始治疗前潜伏结核感染测试阴性患者中发生结核。当用HUMIRA治疗时对潜伏结核感染测试还可能假阴性。

如患者发生严重感染或败血症应终止HUMIRA。应严密监视用HUMIRA治疗期间发生新感染患者，进行及时和完整诊断适宜对免疫低下患者工作，和应开始适当抗微生物治疗。

对居住或在霉菌病流行区旅行患者，如他们发生严重全身疾患应怀疑侵袭性真菌感染。当正在进行诊断工作时应考虑适当经验性抗真菌治疗。在有活动性感染有些患者中对组织胞浆菌病抗原和抗体检验可能是阴性。当可行时，应咨询对侵袭性真菌感染的诊断和治疗有专长的医生做出决定给予这些患者经验抗真菌治疗和应考虑严重真菌感染和抗真菌治疗两方面的风险。

5.2恶性病
在患者有已知恶性病除成功治疗的非-黑色素瘤皮肤癌(NMSC)或当在发生恶性病患者中继续TNF阻断剂时，开始治疗前应考虑TNF-阻断剂治疗包括HUMIRA的风险和效益。

在成年中恶性病
某些TNF-阻断剂，包括HUMIRA临床试验的对照部分中，TNF-阻断剂-治疗成年患者与对照-治疗成年患者比较，曾观察到更多病例恶性病。在成年类风湿样关节炎患者(RA)，银屑病关节炎(PsA)，强直性脊柱炎(AS)，克罗恩氏病(CD)，和斑块性银屑病(Ps)，恶性病，除了非-黑色素瘤(基底细胞和鳞状细胞)皮肤癌32项全球HUMIRA临床试验的对照部分期间观察到6694例HUMIRA-治疗患者中发生率0.6每100患者-年(95%可信区间)(0.38,0.93)相比较3749例对照-治疗患者中发生率0.5(0.28,1.05)每100患者-年(对HUMIRA-治疗患者中位治疗时间4个月和对对照-治疗患者4个月)。HUMIRA在RA, PsA,AS,CD和Ps成年患者在45项全球对照和非对照临床试验，最频繁观察到恶性病，淋巴瘤和NMSC以外，是乳腺，结肠，前列腺，肺，和黑色素瘤。在HUMIRA-治疗患者中在研究的对照和非对照部分恶性病类型和数量与按照SEER数据库一般美国人群期望值相似(校正年龄，性别和种族)[1]。

在其它TNF阻断剂的对照试验中在成年患者处于恶性病较高风险(即，患者有COPD与显著吸烟史和环磷酰胺-治疗患者有Wegener氏肉芽肿病)，TNF阻断剂组与对照比较发生恶性病更大部分。

非-黑色素瘤皮肤癌(NMSC)
RA，PsA，AS，CD，和Ps成年患者的32项全球HUMIRA临床试验的对照部分期间，HUMIRA-治疗患者中NMSC率(95%可信区间)是0.7(0.50,1.11)每100患者-年和HUMIRA-治疗患者中0.2(0.06,0.56)每100患者-年。所有患者，和尤其是有延长免疫抑制治疗前医疗史患者或PUVA治疗史银屑病用HUMIRA治疗患者前和期间应检查NMSC的存在。

淋巴瘤和白血病
所有TNF-阻断剂临床试验的对照部分中，在成年中TNF阻断剂-治疗患者与对照-治疗患者比较曾观察到更多淋巴瘤病例。32项全球HUMIRA临床试验的对照部分中在RA，PsA，AS，CD，和Ps成年患者，HUMIRA-治疗患者6694例发生3例淋巴瘤相比较3749例对照-治疗患者发生1例。在45项全球有RA,PsA, AS,CD和Ps成年患者对照和非对照HUMIRA临床试验中中位时间接近0.6年，包括22,026例患者和HUMIRA超过32,000患者-年，淋巴瘤观察率为接近0.11每100患者-年。这是接近3-倍较高于按照SEER数据库(校正年龄，性别，和种族)[1]期望的
美国一般人群值。在HUMIRA临床试验中淋巴瘤率与其它TNF阻断剂在临床试验中淋巴瘤率不能比较和可能不能预测在更宽广患者群的观察率。有RA和其它慢性炎症疾病患者，尤其是有高活动性疾病患者和/或慢性暴露于免疫抑制剂治疗，可能是比一般人群发生淋巴瘤处于更高风险(达几倍)，即使缺乏TNF阻断剂。上市后曾报道在RA和其它适应证伴随TNF-阻断剂使用的急性和慢性白血病病例。即使缺乏TNF-阻断剂治疗，RA患者可能比一般人群发生白血病风险较高(接近2-倍)。

儿童患者和年轻成年恶性病中
接受TNF-阻断剂，HUMIRA是其成员，治疗儿童，青少年，和年轻成年(治疗开始≤ 18岁)中曾报道恶性病，有些致命性。接近半数病例是淋巴瘤，包括霍奇金和非霍奇金淋巴瘤。其它病例表现为各种不同的恶性病和包括罕见通常伴有免疫抑制恶性病和儿童和青少年不常观察到的恶性病。疗后中位30个月发生恶性病(范围1至84个月)。大多数患者同时接受免疫抑制剂。被报道的上市后这些病例和是来自不同来源包括注册和自发性上市后报告。

上市后曾报道在用TNF阻断剂治疗患者中包括HUMIRA肝脾T-细胞淋巴瘤(HSTCL)病例,一种罕见类型的T-细胞淋巴瘤。这些病例有非常侵袭性病程和曾死亡。报道的TNF阻断剂病例大多数发生在克罗恩氏病患者中或溃疡性结肠炎和大多数是在青少年和年轻成年男性。激活所有这些患者在或诊断前曾同时接受治疗免疫抑制剂硫唑嘌呤或6-巯基嘌呤与TNF阻断剂。未确定HSTCL的发生是否与TNF阻断剂的使用或TNF阻断剂与这些其它免疫抑制剂联用有关。

5.3超敏性反应
在上市后经验中，HUMIRA给药后曾罕见报道过敏反应和血管神经性水肿。如发生过敏或其它严重过敏反应，应立即终止HUMIRA给药和开始适当治疗。在临床试验中，在成年中，接近1%HUMIRA患者曾观察到过敏反应总体(如，过敏性皮疹，过敏样反应，固定药物反应，非特异性药物反应，荨麻疹)。

5.4乙型肝炎病毒再激活
TNF阻断剂，包括HUMIRA的使用，在慢性病毒携带者患者中可能增加乙型肝炎病毒(HBV)的再激活的风险。在某些情况中，发生HBV再激活与TNF阻断剂治疗一起曾致死。这些报道大多数曾发生在同时接受抑制免疫系统发其它药物的患者，也可能对HBV再激活有贡献。处在HBV感染风险患者开始TNF阻断剂治疗前应评价HBV感染的证据。处方者为被确定为HBV携带者的患者开TNF阻断剂处方时应小心对待。HBV携带者用抗-病毒治疗与TNF阻断剂治疗在一起防止HBV再激活，不能得到治疗患者的安全性和疗效的适当资料。HBV携带者患者和需要用TNF阻断剂治疗，在治疗自始至终和治疗结束后几个月应严密监视活动性HBV感染的临床和实验室征象。发生HBV再激活患者中，应停止HUMIRA和应开始有效抗-病毒治疗与用适当支持治疗。不知道HBV再激活被控制后恢复TNF阻断剂治疗的安全性。所以，在这种情况下当考虑恢复HUMIRA治疗时处方者应谨慎对待和严密监视患者。

5.5神经学反应
TNF阻断剂，包括HUMIRA的使用，曾伴有罕见病例的中枢神经系统脱髓鞘疾病，包括多发性硬化症(MS)，和外周脱髓鞘疾病，包括Guillain-Barré综合征临床症状新发生或加重和/或的放射影像学证据。预先存在或最近发病的中枢或外周神经系统脱髓鞘疾病患者中考虑HUMIRA的使用处方者应谨慎对待。

5.6血液学反应
用TNF阻断药物曾报道罕见的全血细胞减少包括再生障碍性贫血。用HUMIRA曾不常见报道血液系统的不良反应，包括医学上重要的全细胞减少(如，血小板减少，白细胞减少)。这些报道与HUMIRA因果相互关系仍不清楚。建议所有患者如用HUMIRA时发生征象和症状提示血恶液质或感染立即求医(如，持续发热，瘀伤，出血，苍白)。患者确定明显血液学异常应考虑终止HUMIRA治疗。

5.7与阿那白滞素使用
在RA患者中阿那白滞素的同时使用(一种白介素-1拮抗剂)和另一种TNF-阻断剂，伴有更大比例严重感染和中性粒细胞减少和与单独TNF-阻断剂比较不增加效益。所以，不建议HUMIRA和阿那白滞素联用[见药物相互作用(7.2)]。

5.8心衰
用TNF阻断剂曾报道充血性心衰(CHF)恶化和新发生CHF病例。用HUMIRA还曾观察到CHF恶化病例。未曾在CHF患者中正式研究HUMIRA，但是，在临床试验中观察到另一个TNF阻断剂高发生率严重CHF-相关不良反应。有心衰患者中用HUMIRA时医生应谨慎对待和仔细监视患者。

5.9自身免疫
用HUMIRA治疗可能导致形成自身抗体和，罕见地，发生狼疮样综合征。如用HUMIRA治疗后患者发生症状提示狼疮样综合征，治疗应被终止[见不良反应(6.1)]。

5.10 免疫接种
在一项类风湿样关节炎患者安慰剂对照临床试验中，当肺炎球菌多糖疫苗和流感疫苗与HUMIRA同时给予时，HUMIRA和安慰剂治疗组间抗肺炎球菌抗体反应未检测到差异。HUMIRA和安慰剂治疗组间患者发生抗流感抗体保护水平比例相似；但是，在接受HUMIRA患者中对流感抗原集聚滴度是中度较低。不知道这个的临床意义。用HUMIRA患者可能同时接受免疫接种，除了对活疫苗。对接受HUMIRA患者中活疫苗继发性传播感染无可供利用的资料。

建议幼年特发性关节炎患者，如有可能，开始HUMIRA治疗前按照现行免疫接种指导准则接种所有免疫疫苗。用HUMIRA患者可能同时接受免疫接种，除了活疫苗。

5.11与阿巴西普使用
在对照试验中，TNF-阻断剂和阿巴西普的同时给药伴有比单独使用TNF-阻断剂更大比例严重感染；在治疗RA中联合治疗与单独TNF-阻断剂的使用比较未显示改善临床效益。所以，不建议阿巴西普与TNF-阻断剂包括HUMIRA联用[见药物相互作用(7.2)]。

6不良反应
6.1临床研究经验
最严重不良反应是：
（1）严重感染[见警告和注意事项(5.1)]
（2）恶性病[见警告和注意事项(5.2)]

用HUMIRA最常见不良反应是注射部位反应。在安慰剂对照试验中，用HUMIRA治疗20%患者发生注射部位反应(红斑和/或痒, 出血,疼痛或肿胀)，与之比较接受安慰剂患者为14%。大多数注射部位反应被描述为轻度和一般不需要停药。

研究RA-I，RA-II，RA-III和RA-IV双盲，安慰剂对照部分期间，由于不良反应终止治疗患者对用HUMIRA患者比例是7%和对安慰剂-治疗患者4%。最常见不良反应导致终止HUMIRA是临床复燃反应(0.7%)，皮疹(0.3%)和肺炎(0.3%)。

因为临床试验是在广泛不同条件下进行，某药临床试验观察到的不良反应率不能与另一药物临床试验中的发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。

感染
在32项全球HUMIRA临床试验的对照部分中有RA，PsA，AS，CD和Ps成年患者，严重感染率为4.7每100患者-年在6694例HUMIRA-治疗患者相比较3749例对照-治疗患者中感染率为2.7每100患者-年。观察到严重感染包括肺炎，化脓性关节炎，假肢和手术后感染，丹毒，蜂窝组织炎，憩室炎,和肾盂肾炎[见警告和注意事项(5.1)]。

结核和机遇性感染
在45项全球对照和非对照临床试验在RA，PsA，AS，CD和Ps包括22,026例HUMIRA-治疗患者，报道的活动性结核率为0.22每100患者-年和阳性PPD转换率为0.07每100患者-年。在8940例美国和加拿大HUMIRA-治疗患者子组，报道的活动性TB率为0.07每100患者-年和阳性PPD转换率为0.06每100患者-年.这些试验包括栗粒，淋巴，腹膜,和肺TB的报告。大多数TB病例发生在开始治疗后头8个月内和可能反映复发的潜伏疾病。在这些全球临床试验中，曾报道严重机遇性感染病例总发生率0.07每100患者-年。某些严重机遇性感染和TB病例曾致死[见警告和注意事项(5.1)]。

自身抗体
在类风湿样关节炎对照试验中，用HUMIRA治疗患者12%和安慰剂-治疗患者7%有基线ANA滴度阴性，在24周时发展为阳性滴度。3046例用HUMIRA治疗有两例患者发生提示性新发病的狼疮样综合征临床征象。终止治疗后患者改善。没有患者发生狼疮肾炎或中枢神经系统症状。不知道长期用HUMIRA治疗对自身免疫疾病发生发展的影响。

肝酶升高
在接受TNF-阻断剂患者中曾报道几种肝反应包括急性肝衰竭。在HUMIRA对照3期试验中(40 mgSC每隔周)在RA，PsA，和AS患者中，与控制期范围从4至104周，3.5%HUMIRA-治疗患者和1.5%对照-治疗患者中发生ALT升高≥ 3 ×ULN。因为在这些试验中这些患者许多也用引起肝酶升高药物(如，NSAIDS，MTX)，不清楚HUMIRA和肝酶升高间相互关系。在克罗恩氏病患者中HUMIRA对照3期试验中(初始剂量160mg和80 mg，或80 mg和在第1和15天分别为40 mg，接着每隔周40 mg)有对照期范围从4至52周，ALT升高≥ 3×ULN发生在0.9%的HUMIRA-治疗患者和0.9%的对照-治疗患者。在斑块性银屑病患者HUMIRA对照3期试验中(初始剂量80mg然后每隔周40 mg)有对照期范围从12至24周，ALT升高≥ 3 ×ULN发生1.8%的HUMIRA-治疗患者和1.8%的对照-治疗患者。

免疫原性
在研究RA-I，RA-II，和RA-III患者中在6-至12-月阶段时的多个时间点时检验对阿达木单抗抗体。接近5%(58/1062例)类风湿样关节炎成年患者接受HUMIRA发生低-滴度对阿达木单抗抗体至少1次治疗期间，抗体在体外被中和。同时用甲氨蝶呤治疗患者比用HUMIRA单药治疗患者发生抗体率较低(1%相比较12%)。未观察到抗体发生与不良反应的表观相关。用单药治疗，患者每隔周接受给药可能比每周接受给药患者发生抗体更频。在接受推荐剂量40mg每隔周单药治疗患者，抗体阳性患者比抗体阴性患者ACR 20 反应较低。不知道长期HUMIRA的免疫原性。

在有幼年特发性关节炎患者中，16% HUMIRA-治疗患者中被鉴定对阿达木单抗抗体。在同时接受甲氨蝶呤患者中发生率为6%相比较用HUMIRA单药治疗为26%. 。

在有强直性脊柱炎患者中，在HUMIRA-治疗患者中对阿达木单抗抗体的发生率与类风湿样关节炎患者有可比性。在银屑病关节炎患者中，接受HUMIRA单药治疗患者抗体发生率与类风湿样关节炎患者有可比性；但是，在接受同时甲氨蝶呤患者中发生率为7%相比在类风湿样关节炎为1%。在克罗恩氏病患者中，抗体发生率为3%。在斑块性银屑病患者中，用HUMIRA单药治疗抗体发生率为8%。但是，由于分析情况限制，只有当血清阿达木单抗水平是<2 μg/ml才可检出对阿达木单抗抗体。血清阿达木单抗水平是< 2μg/ml(接近被研究患者的40%)患者中，免疫原性率为20.7%。在斑块性银屑病患者用HUMIRA单药治疗和随后撤出治疗，治疗后对阿达木单抗抗体率与撤出前观测率相似。

数据反映在一项ELISA分析中对阿达木单抗抗体被认为测试结果是阳性患者的百分率，和是高度依赖于分析的灵敏度和特异性。在一项分析中抗体的观测阳性发生率(包括中和抗体)是高度依赖于几种因素包括分析灵敏度和特异性，分析方法学，样品处理，采样时间，同时用药，和所患疾病。因为这些理由，比较对阿达木单抗抗体发生率与其它产品抗体的发生率可能是误导。

其它不良反应
下面描述数据反映暴露于HUMIRA2468例患者中，包括2073例暴露共6个月，1497例暴露大于一年和1380例在适当和良好-对照研究(研究RA-I，RA-II，RA-III，和RA-IV)。HUMIRA主要地在安慰剂对照试验中研究和在长期随访研究达36个月时间。人群有均数年龄54岁，77%是女性，91%是高加索人和有中度至严重 活动性类风湿样关节炎。大多数患者每隔周接受40 mg HUMIRA。

表1总结在每隔周用HUMIRA 40mg治疗患者至少5%和与安慰剂比较发生率高于安慰剂报道的反应发生率。在研究RA-III中，在第二年开放延伸时不良反应的类型和频数是相似于在一年双盲部分。

其它不良反应
在HUMIRA-治疗患者中在RA研究中其它不常发生的严重不良反应在警告和注意事项或不良反应节内未出现发生率小于5%是：
机体整体：肢体疼痛，骨盆疼痛，手术，胸痛
心血管系统：心律失常，心房纤维颤动，胸痛，冠状动脉病，心搏停止，高血压脑病，心肌梗死，心包积液，心包炎，晕厥，心动过速
消化系统：胆囊炎，胆石症，食道炎，胃肠炎，胃肠道出血，肝坏死，呕吐
内分泌系统：甲状旁腺病
血液和淋巴系统：粒细胞缺乏症，红细胞增多症
代谢和营养疾病：脱水，愈合异常，酮毒血症，副蛋白血症，外周水肿
肌肉-骨骼系统：关节炎，骨疾病，骨折(非自发性)，骨坏死，关节疾患，肌肉痉挛，重症肌无力，化脓性关节炎，滑膜炎，肌腱疾患
肿瘤：腺瘤
神经系统： 混乱，感觉异常，硬膜下血肿，震颤
呼吸系统：哮喘，支气管痉挛，呼吸困难，肺功能减低，胸膜积液
特殊感官：白内障
血栓形成：腿血栓形成
泌尿系统：膀胱炎，肾结石，月经疾患

幼年特发性关节炎临床研究
在幼年特发性关节炎(JIA)试验在HUMIRA-治疗儿童患者的不良反应一般说来，频数和类型与成年患者所见相似[见警告和注意事项(5)，不良反应(6)]。下面章节讨论来自成年重要发现和不同。

在171例儿童患者，4至17岁，有多关节JIA研究HUMIRA。在本研究中报道的严重不良反应包括中性粒细胞减少，链球菌咽炎，转氨酶增高，带状疱疹，肌炎，子宫出血，阑尾炎。开始用HUMIRA治疗接近2年内观察到4%患者严重感染和包括单纯疱疹，肺炎，泌尿道感染，咽炎，和带状疱疹病例。

当接受HUMIRA有或无同时MTX总共45%儿童在治疗的头16周经受一种感染。在HUMIRA-治疗患者中报道的感染类型一般是与在JIA患者没有用TNF阻断剂治疗常见相似。开始治疗时，在儿童群用HUMIRA治疗中发生的最常见不良反应是注射部位疼痛和注射部位反应(分别19%和16%)。儿童接受HUMIRA较低常见道的不良事件是环状肉芽肿[granulomaannulare]不导致终止HUMIRA治疗。

治疗头48周接近6%儿童见到非-严重超敏性反应和包括主要局部化变态反应超敏性反应和过敏性皮疹。

在JIA儿童单独暴露于HUMIRA观察到肝转氨酶(ALT比AST更常见)孤立轻至中度升高；HUMIRA和MTX联合治疗比单独用HUMIRA治疗患者肝酶试验升高更频。一般说来，这些升高不导致终止HUMIRA 治疗。

在JIA试验中，10%的用HUMIRA治疗患者有基线抗-dsDNA抗体阴性治疗后48小时发展为阳性滴度。临床试验期间无患者发生自身免疫临床征象。

用HUMIRA治疗儿童接近15%发生轻-至-中度肌酸磷酸激酶(CPK)升高。在几例患者中观察到升高超过正常上限5倍。在所有患者中CPK水平减低或返回正常。大多数患者能继续HUMIRA无中断。

银屑病关节炎和强直性脊柱炎临床研究
在395例银屑病关节炎患者(PsA)在两项安慰剂对照试验和在一项开放研究和在两项安慰剂对照研究中393例强直性脊柱炎(AS)患者中曾研究HUMIRA。对PsA和AS患者每隔周用HUMIRA治疗40mg安全性图形与在RA患者HUMIRA RA-I至IV研究中所见安全性图形相似。

克罗恩氏病临床研究
在四项安慰剂-对照和两项开放延伸研究中曾在1478例克罗恩氏病患者中研究HUMIRA。Thefor克罗恩氏病患者中用HUMIRA治疗的安全性与在RA患者中所见安全性图形相似。

斑块性银屑病临床研究
在安慰剂-对照和开放延伸研究在1696例斑块性银屑病患者中曾研究HUMIRA。Thefor用HUMIRA治疗斑块性银屑病患者的安全性图形与在RA患者中所见安全性图形相似除以下外。在斑块性银屑病患者临床试验的安慰剂对照部分中，HUMIRA-治疗患者比对照有较高关节痛发生率(3%相比1%)。

6.2上市后经验
批准后使用HUMIRA期间曾报道不良反应。因为这些反应是从人群大小不确定自愿报道的，并非总可能可靠估计其频数或确定与HUMIRA暴露因果相互关系。

胃肠道疾病：憩室炎，大肠穿孔包括穿孔伴有憩室炎和阑尾穿孔伴有阑尾炎，胰腺炎。

呼吸疾病：间质性肺病，包括肺纤维化

皮肤反应：Stevens Johnson综合征，皮肤血管炎，多形性红斑，新或恶化银屑病(所有子-类型包括脓疱和掌跖)

血管疾病：全身血管炎。

7药物相互作用
7.1 甲氨蝶呤
在类风湿样关节炎(RA)患者曾研究HUMIRA同时用甲氨蝶呤(MTX)。尽管MTX减低阿达木单抗表观清除率，数据不提示需要调整或HUMIRA或MTX的剂量[见临床药理学(12.3)]。

7.2生物制品
在临床研究在RA患者中，用TNF阻断剂与阿那白滞素或阿巴西普联用曾见到严重感染的风险增加没有增加效益；所以，在RA患者中不建议HUMIRA与阿巴西普或阿那白滞素的使用[见警告和注意事项(5.7和5.11)]。在RA患者中还曾观察到用利妥昔单抗[rituximab]治疗随后接受用TNF阻断剂治疗较高发生率的严重感染。关于同时的使用HUMIRA和其它生物制品治疗RA，PsA，AS，克罗恩氏病，和斑块性银屑病资料不够充分不能提供建议。

7.3活疫苗
不应同时给予活疫苗与HUMIRA [见警告和注意事项(5.10)]。

8特殊人群中使用
8.1妊娠
妊娠类别B – 曾进行一项胚胎-胎畜围产期发育毒性研究；在食蟹猴中在剂量直至100 mg/kg(AUC相当于每周人给予40mg皮下与甲氨蝶呤的266倍或AUC相当人给予40mg皮下无甲氨蝶呤的373倍)和曾揭示没有由于阿达木单抗危害胎儿的证据。但是在妊娠妇女中没有适当和对照良好的研究。因为动物生殖和发育研究并非总能预测人的反应。只有如明确需求在妊娠期间才应使用HUMIRA。

妊娠注册：为监视妊娠妇女暴露于HUMIRA的结果，已建立妊娠注册。鼓励医生患者通过电话1-877-311-8972注册。.

8.3哺乳母亲
不知道阿达木单抗是否排泄至人乳汁或摄入后全身吸收。因为许多药物和免疫球蛋白被排泄至人乳汁中，和因为哺乳婴儿来自HUMIRA的潜在严重不良反应，应做出决策是否终止哺乳或终止药物，考虑药物对母亲的重要性。

8.4儿童使用
除了为幼年特发性关节炎(JIA)使用外，尚未确定HUMIRA在儿童患者中的安全性和疗效。

幼年特发性关节炎
在JIA试验中，HUMIRA显示减轻4至17岁患者中活动性多关节JIA的征象和症状[见临床研究(14.2)]。尚未在小于4岁儿童中研究HUMIRA，和对体重<15kg儿童中HUMIRA 治疗的资料有限。

在JIA试验中，HUMIRA在儿童患者的安全性一般与成年中观察到相似，有某些例外[见不良反应(6.1)]。

上市后儿童，青少年，和年轻成年接受TNF-阻断剂包括HUMIRA治疗曾报道恶性病病例，有些致死[见警告和注意事项(5.2)]。

8.5老年人使用
在临床研究RA-I至IV中，总共519例接受HUMIRA的65岁和以上类风湿样关节炎患者，包括107例患者75岁和以上。这些受试者和较年轻受试者间未观察到疗效中总体差别。超过65岁HUMIRA治疗受试者中严重感染和恶性病频数较高于65岁以下受试者。因为一般说来在老年人群中感染和恶性病发生率较高，在老年人中应慎用。

10药物过量
在临床试验中曾给予患者剂量达10mg/kg无剂量限制毒性的证据。在药物过量情况中，建议监视患者任何不良反应或效应征象或症状和立即开始适当对症治疗。

11一般描述
HUMIRA(阿达木单抗[adalimumab])是一种对人肿瘤坏死因子(TNF)特异的重组人IgG1单克隆抗体。用噬菌体展示技术构建HUMIRA导致抗体有人来源重和轻链可变区和humanIgG1:k恒定区.阿达木单抗是通过重组DNA技术在哺乳动物表达系统中生产和通过过程包括特异性病毒灭活和去除步骤纯化。抗体由1330个氨基酸组成和有分子量接近148千道尔顿。

HUMIRA无菌，无防腐剂阿达木单抗溶液供应为皮下给药。药品以或单次使用，预装笔(HUMIRA笔)或作单次使用，1mL预装玻璃注射器供应。笔内包装单次使用，1 mL预装玻璃注射器。HUMIRA溶液为澄明和无色，pH约5.2。

每个预装注射器输送0.8 mL(40 mg)药品。每0.8 mL HUMIRA含40 mg阿达木单抗，4.93 mg氯化钠，0.69mg磷酸二氢钠二水合物，1.22 mg二水磷酸氢二钠，0.24 mg柠檬酸钠，1.04 mg一水合柠檬酸，9.6 mg甘露醇，0.8mg聚山梨醇80，和注射用水，USP。必要时加入氢氧化钠调节pH。

每个儿童预装注射器输送0.4 mL(20 mg)药品。每0.4 mL HUMIRA含20 mg阿达木单抗，2.47mg氯化钠，0.34 mg磷酸二氢钠二水合物，0.61 mg二水磷酸氢二钠，0.12 mg柠檬酸钠，0.52 mg一水合柠檬酸，4.8mg甘露醇，0.4 mg聚山梨醇80，和注射用水，USP。必要时加入氢氧化钠调整pH。

12临床药理学
12.1 作用机制
阿达木单抗特异性结合至TNF-α和阻断它与p55和p75细胞表面受体相互作用。体外在存在补体时阿达木单抗也溶解表面表达TNF细胞。阿达木单抗不结合或无活性淋巴毒素(TNF-β)。TNF是一种天然存在的细胞因子，涉及正常炎症和免疫反应。类风湿样关节炎，包括幼年特发性关节炎，银屑病关节炎，和强直性脊柱炎患者的滑膜也中发现TNF水平升高和在病理性炎症和关节破坏均起重要作用，是这些疾病的特点。在银屑病(Ps)斑块中也发现TNF水平增高。在斑块性银屑病中，用HUMIRA治疗可能减低表皮厚度和炎症细胞浸润。不知道这些药效学活性和HUMIRA发挥其临床效应机制间的相互关系。

阿达木单抗还调节TNF诱导或调节的生物学反应，包括负责白细胞迁移的粘附分子的水平(ELAM-1,VCAM-1，和ICAM-1其IC50为1-2 × 10-10M)。

12.2 药效学
在类风湿样关节炎患者中，用HUMIRA治疗后，观察到炎症的急性期反应物水平比基线减低(C-反应蛋白[CRP]和红细胞沉降率[ESR])和血清细胞因子(IL-6)。在克罗恩氏病患者中也观察到CRP水平减低。HUMIRA给药后生成组织重建负责软骨破坏的血清基质金属蛋白酶水平(MMP-1和MMP-3)也减低。

12.3 药代动力学
健康成年受试者单次皮下给予HUMIRA 40 mg后最大血清浓度(Cmax)和达峰时间(Tmax) 分别是4.7 ± 1.6μg/mL和131 ± 56小时。三次单次皮下给药后研究估算的阿达木单抗绝对生物利用度为64%。单次静脉给药后，在剂量0.5至10.0mg/kg范围阿达木单抗的药代动力学为线性。

在类风湿样关节炎(RA)患者中几项研究用静脉剂量范围0.25至10 mg/kg测定阿达木单抗单次给药药代动力学。分布容积(Vss)范围4.7至6.0 L。阿达木单抗的全身清除率接近12mL/hr。跨越研究均数末端半衰期接近2周，范围10至20天。来自5例类风湿样关节炎患者滑膜液中阿达木单抗浓度范围为血清的31至96%。

RA患者每隔周接受40 mg HUMIRA，在无和有甲氨蝶呤(MTX)时分别观察到阿达木单抗平均稳态谷浓度接近5 μg/mL和8至9μg/mL。在RA患者中单次和多次给药后MTX分别减低阿达木单抗表观清除率29%和44%。 每隔周和每周皮下给予20，40，和80mg后，在稳态时，平均血清阿达木单抗谷水平与剂量成接近正比例增加。在长期给药超过两年研究中没有清除率随时间变化的证据。

在银屑病关节炎患者中每隔周用40 mg HUMIRA治疗(无和有MTX分别为6至10 μg/mL和8.5至12μg/mL)与在RA患者中用相同剂量治疗后浓度比较，时阿达木单抗平均稳态谷浓度略微较高。

在强直性脊柱炎患者与RA患者中阿达木单抗的药代动力学相似。

在克罗恩氏病患者中，在第0天负荷剂量160 mg HUMIRA，接着在第2周80 mgHUMIRA，在2周和4周时达到平均血清阿达木单抗谷水平接近12 μg/mL。在克罗恩氏病患者中每隔周接受维持剂量40 mgHUMIRA后观察到在24周和56周时平均稳态谷水平接近7 μg/mL。

在斑块性银屑病患者中，每隔周阿达木单抗 40 mg单药治疗，治疗期间平均稳态谷浓度接近5至6 μg/mL。

在RA患者中，群体药代动力学分析揭示存在抗-阿达木单抗抗体时，阿达木单抗的表观清除率趋向于较高，而在患者年龄40至>75岁时，较低清除率随年龄增加。

在RA患者中接受剂量低于推荐剂量和在RA患者中有高类风湿样因子或CRP浓度也预测到表观清除率次要增加。这些增加可能无重要临床意义。

在校正患者体重后，未观察到性别-相关的药代动力学差别。健康志愿者和类风湿样关节炎患者显示相似的阿达木单抗药代动力学。

没有可供利用的肝或肾受损患者药代动力学资料。

在幼年特发性关节炎(4至17岁)受试者中，对体重<30 kg受试者每隔周皮下接受20 mgHUMIRA作为单药治疗或同时甲氨蝶呤平均稳态血清阿达木单抗谷浓度分别是6.8 μg/mL和10.9 μg/mL。The对体重≥30kg受试者每隔周皮下接受40 mg HUMIRA作为单药治疗或同时甲氨蝶呤平均稳态血清阿达木单抗谷浓度分别是6.6 μg/mL和8.1μg/mL。

13非临床毒理学
13.1癌发生，突变发生，生育力受损
未曾进行HUMIRA长期动物研究评价致癌性潜能或其对生育力的效应。在体内小鼠微核试验或沙门-大肠杆菌(Ames)试验分别未观察到HUMIRA的染色体断裂或致突变效应。

14临床研究
14.1 类风湿样关节炎
在≥18岁患者中评估HUMIRA的疗效和安全性。患者至少有6个肿胀和9个压痛关节。HUMIRA被皮下给药与甲氨蝶呤(MTX)联用(12.5至25mg，研究RA-I，RA-III和RA-V)或作为单药治疗(研究RA-II和RA-V)或与其它疾病修饰抗风湿药(DMARDs)(研究RA-IV)联用。

研究RA-I评价271例患者至少有一种但不多于4种DMARDs和对MTX反应已不充分失败的治疗。每隔周给予剂量20，40或80 mgHUMIRA或安慰剂共24周。

研究RA-II评价544例患者至少有一种DMARD的失败治疗。给予安慰剂，20或40 mgHUMIRA每隔周或每周单药治疗共26周.

研究RA-III评价619例对反应不充分的患者。患者每隔周接受安慰剂，40 mg HUMIRA与另周注射安慰剂，或每周20 mgHUMIRA直至52周。研究RA-III在52周时有抑制疾病进展的另外主要终点(为检测X射线结果)。在首个52周的完成，457例患者纳入开放延伸期每隔周40mg HUMIRA给药直至5年。

研究RA-IV评估安全性在636例患者或未用过DMARD或被允许保留其预先存在风湿病治疗提供该治疗稳定最少28天。患者被随机化至每隔周40mg HUMIRA或安慰剂共24周。

研究RA-V评价799例短于3年时间的中度至严重活动性类风湿样关节炎患者，患者为≥18岁和未用过MTX。患者被随机化接受或MTX(至8周优化至20mg/周)，每隔周HUMIRA 40mg或HUMIRA/MTX联用治疗共104周。评价患者征象和症状，和关节损伤的放射影像学进展。纳入本研究中患者中位疾病时间为5个月。中位MTX剂量达到20mg。

临床反应
表2中显示在研究RA-II和III达到ACR 20, 50和70反应HUMIRA治疗患者的百分率。
 

研究RA-I的结果与研究RA-III相似；在研究RA-I中每隔周接受HUMIRA 40 mg患者在6个月时达到ACR 20，50和70反应率还分别为65%，52%和24%与之比较安慰剂反应分别为13%，7%和3%(p<0.01)。

表3中显示研究RA-II和RA-III中ACR反应标准组分的结果。ACR反应率和ACR反应所有组分改善维持至104周。在研究RA-III中跨越2年，每隔周(EOW)接受40mg HUMIRA患者的20%达到主要临床反应，被定义为跨越6-个月期间维持ACR70反应。RA-III的开放部分中用连续HUMIRA治疗研究直至5年，ACR反应患者维持相似的比例。

图1中显示研究RA-III中ACR20反应的时间过程。

在研究RA-III中，在24周时有ACR 20反应的患者在52周时85%维持反应。研究RA-I和研究RA-II的ACR20反应时间过程相似。

图1. 研究RA-III跨越52周ACR20反应
在研究RA-IV中，每隔周用HUMIRA治疗40 mg加标准医护患者53%在24周时有ACR20反应与之比较用安慰剂加标准医护为35%(p<0.001)。未观察到与HUMIRA和其它DMARDs联用相关的独特不良反应。

在研究RA-V中未用过MTX有最近发病的类风湿样关节炎患者，在52周时用HUMIRA治疗加MTX联用导致比或MTX单药治疗或HUMIRA单药治疗有更大百分率患者达到ACR反应和在104周时反应持续(见表4)。

对研究RA-V在52周时，在HUMIRA/MTX组ACR反应标准的所有个体组分改善和改善维持至104周。

放射影像学反应
在研究RA-III中，放射影像学评估结构性关节损伤和表示为总Sharp评分变化(TSS)和其组分，侵蚀评分和关节间隙狭窄(JSN)评分在12个月时与基线比较。在基线时安慰剂和每隔周40mg组中位TSS是接近55。表5显示结果。在52周时HUMIRA/MTX治疗患者比单独接受MTX患者显示较轻放射影像学进展。

研究RA-III的开放延伸中，在2年时77%的原先用任何剂量HUMIRA治疗患者被放射影像学评价。用TSS衡量患者维持结构损伤被抑制。54%无结构损伤进展如被TSS变化零和较低定义。原先每隔周用40mgHUMIRA治疗患者中有55%在5年时被放射影像学评价。50%患者继续有结构损伤抑制，显示无TSS变化零和较低定义的结构损伤进展。

在研究RA-V中，如研究RA-III中评估结构性关节损伤。用TSS变化评估在52周时及104周时，HUMIRA/MTX联用组与MTX或HUMIRA单药治疗组比较观察到侵蚀评分和JSN放射影像进展抑制更大(见表6).

机体功能反应
在研究RA-I至IV中，HUMIRA比安慰剂在健康评估问卷(HAQ-DI)的残疾指数从基线至研究结束显著更大改善，和用健康调查短表(SF36)评估健康结局比安慰剂显著更大改善。组分总结(PCS)和精神组分总结(MCS)两者均见改善。

在研究RA-III中，在52周时对HUMIRA患者HAQ-DI从基线改善均数(95%CI)为0.60(0.55，0.65)而对安慰剂/MTX患者为0.25(0.17，0.33)(p<0.001)。研究的双盲部分在52周时，63%的HUMIRA-治疗患者HAQ-DI达到0.5或更大改善。这些患者的82%维持改善至104周和而相似比例患者维持此反应直至开放治疗的260周(5年)。在156周时(3年)SF-36均数改善维持直至测量结束。

在研究RA-V中，对HUMIRA/MTX联合治疗组相比较或MTX单药治疗或HUMIRA单药治疗组，在52周时HAQ-DI和SF-36的身体组分显示更改善(p<0.001)，维持直至104周。

14.2 幼年特发性关节炎
在一项多中心，随机化，撤出，双盲，平行-组研究在171例儿童(4至17岁)有多关节幼年特发性关节炎(JIA)中评估HUMIRA的安全性和疗效。在本研究中，患者被分层为两组：MTX-治疗或非-MTX-治疗。所有受试者必须显示活动性中度或严重疾病的征象尽管既往用NSAIDs，止痛药，皮质激素，或DMARDS治疗。既往曾接受任何生物制品DMARDS治疗受试者被排除本研究外。

研究包括四期：开放导入期(OL-LI；16周)，双盲撤出期(DB；32周)，开放延伸期(OLE-BSA；直至136周)，和开放固定剂量期(OLE-FD；16周)。在研究的头三期中，HUMIRA是根据体表面积在剂量24mg/平方米至最大剂量总机体剂量40 mg皮下(SC)每隔周给药。在OLE-FD期，如患者体重小于30 kg患者每隔周用20 mgHUMIRA SC治疗和如体重30 kg或更大每隔周SC用40 mgHUMIRA。患者维持稳定剂量NSAIDs和或泼尼松[prednisone](≤0.2 mg/kg/day或最大10mg/day)。

在OL-LI期结束时显示儿童ACR30反应患者被随机化进入研究的双盲(DB)期和每隔周接受或HUMIRA或安慰剂共32周或直至疾病复燃。疾病复燃被定义为≥3/6儿童ACR评分标准从基线恶化≥30%，≥2活动性关节，和不大于1/6标准改善>30%。32周后或DB期时在疾病复燃时，在开放延伸期转换为固定剂量方案根据体重(OLE-FD期)前，患者根据BSA方案(OLE-BSA)治疗。

临床反应
在16-周OL-LI期的结束时，在MTX层中94%患者和在非-MTX层74%患者是儿童ACR30反应者。在DB期接受HUMIRA患者比安慰剂显著较少患者经受疾病复燃，在无MTX(43%相比71%)和有MTX(37%相比65%)都较少。在48周时与用安慰剂治疗患者比较用HUMIRA治疗患者更多继续显示儿童ACR30/50/70反应。研究自始至终接受HUMIRA患者中在OLE期中儿童ACR反应维持直至2年。

14.3 银屑病关节炎
在2项随机化，双盲，安慰剂对照研究在413例银屑病关节炎患者中评估HUMIRA的安全性和疗效。两项研究的完成，383例患者被纳入一项开放延伸研究，每隔周给予40mg HUMIRA。

研究PsA-I纳入313例中度至严重活动性银屑病关节炎成年患者(>3肿胀和>3压痛关节)对NSAID治疗已反应不佳在下列形式之一：(1)累及远端指间(DIP)(N=23)；(2)多关节关节炎(缺乏类风湿结节和存在斑块性银屑病)(N=210)；(3)残毁关节炎(N=1)；(4)不对称银屑病关节炎(N=77)；或(5)强直性脊柱炎-样(N=2)。纳入时用MTX治疗患者(158/313例患者)(稳定剂量≤30mg/week共>1个月)可在相同剂量MTX继续。研究的24-周双盲期每隔周给予HUMIRA 40mg或安慰剂。

与安慰剂比较，用HUMIRA治疗导致疾病活动度测量改善(见表7和8)。在正在进行的开放研究中银屑病关节炎接受HUMIRA患者中，在有些患者在首次随访时(2周)临床反应明显和维持直至88周。银屑病关节炎的各种子类型患者见到相似反应，尽管很少患者被纳入残毁关节炎和强直性脊柱炎-样子类型。在基线时有或未接受同时MTX治疗患者的反应相似。

有累及银屑病至少3%体表面积(BSA)患者评价对银屑病面积和严重程度指数(PASI)反应。在24周时，在HUMIRA组(N=69)PASI达到75%或90%改善患者的比例分别为59%和42%，与之比较在安慰剂组(N=69)分别为1%和0%(p<0.001)。有些患者在首次随访时(2周)PASI反应明显。在基线时有或无接受同时MTX治疗患者中反应相似。

在另外，12-周研究在100例对DMARD治疗有次优反应表现为纳入时 ≥3个压痛关节和≥3肿胀关节的中度至严重银屑病关节炎患者见到相似结果。

放射影像学反应
在银屑病关节炎研究中评估放射影像变化。当患者用HUMIRA或安慰剂在基线时和双盲期间24周和当所有患者用开放HUMIRA在48周时得到手，腕，和足的放射影像。读片者用一种改良的总Sharp评分(mTSS)，包括远端指间关节(即，不同于对类风湿样关节炎使用TSS)盲态评估治疗组放射影像。

HUMIRA-治疗患者与安慰剂-治疗患者显示更大放射影像学进展的抑制和在48周此效应维持(见表9).

机体功能反应
在研究PsA-I中，用HAQ残疾指数(HAQ-DI)和SF-36健康调查评估机体功能和残疾。每隔周用40 mgHUMIRA治疗患者显示在HAQ-DI评分中从基线改善更大(在12和24周时分别平均减低

47%和49%)与之比较安慰剂(在12和24周时分别平均减低1%和3%)。在12和24周时，用HUMIRA治疗患者与用安慰剂治疗患者比较，显示在SF-36机体组分总结评分中从基线改善更大，

和在SF-36总结评分精神组分无恶化。根据HAQ-DI机体功能改善在研究的开放部分维持始终直至84周。

14.4 强直性脊柱炎
在一项随机化，24周双盲，安慰剂对照研究中对糖皮质激素，NSAIDs，止痛药，甲氨蝶呤或柳氮磺吡啶[sulfasalazine]已反应不充分的活动性强直性脊柱炎(AS)的315例成年患者评估每隔周40mgHUMIRA的安全性和疗效。活动性AS被定义为患者至少满足以下三项标准中的二项：(1)沐浴AS疾病活动度指数(BASDAI)评分≥4cm，(2)视力类似评分(VAS)对总背痛 ≥ 40 mm，和(3)晨僵 ≥1小时。双盲期后接着是开放期期间患者每隔周皮下接受HUMIRA 40 mg直至另外28周。

如图2和表10所示在2周时首先观察到疾病活动度测量的改善并且维持直至24周。

有总体脊柱完全僵直患者(n=11)的反应与无总强直患者相似。

图2. 研究通过随访，AS-I ASAS 20反应
在12周时，ASAS20/50/70反应分别达到接受HUMIRA患者的58%，38%，和23%；相比较接受安慰剂患者分别为21%，10%，和5%(p<0.001)。在24周时见到相似反应和接受开放HUMIRA患者持续直至52周。

在24周时用HUMIRA治疗患者与用安慰剂治疗患者(6%)比较有更大比例(22%)达到低水平疾病活动度(被定义为值四个ASAS反应参数各个中<20[刻度0至100mm])。
 

一项第二个82例强直性脊柱炎患者随机化，多中心，双盲，安慰剂对照研究显示显示结果。

用HUMIRA治疗患者与安慰剂-治疗患者比较，在24周时达到强直性脊柱炎生活质量问卷(ASQoL)评分从基线的改善(-3.6相比-1.1)和健康调查短表(SF-36)身体组分总结(PCS)评分(7.4相比1.9)。

14.5 克罗恩氏病
在随机化，双盲，安慰剂对照研究中，在有中度至严重活动性克罗恩氏病(克罗恩氏病活动度指数(CDAI) ≥ 220和≤450)成年患者中评估HUMIRA多次给药的安全性和疗效。允许同时给予稳定剂量氨基水杨酸盐，皮质激素，和/或免疫调节剂，和79%患者继续至少接受这些药物之一。

在2项研究中评价临床缓解的诱导作用(被定义为CDAI <150)。在研究CD-I中，299例TNF-阻断剂未治疗过患者被随机化至四治疗组之一：安慰剂组零和2周时接受安慰剂，160/80组在零周时接受160mg HUMIRA和在2周时80 mg，80/40组在零周时接受80 mg和在2周时接受40 mg，和40/20组在零周时接受40mg和在2周时20 mg。在4周时评估临床结果。

在第二项诱导研究，研究CD-II，325例既往英夫利昔单抗治疗已丧失反应对，或不能耐受患者被随机化在零周时接受或160 mgHUMIRA和在2周时80 mg，或在0和2周时安慰剂。在4周时评估临床结果。

在研究CD-III中评价临床缓解的维持。在这项研究中，854例有活动性疾病患者在零周时接受开放HUMIRA，80 mg和在2周时40mg。然后在4周时患者被随机化至每隔周40 mg HUMIRA，每周40 mgHUMIRA，或安慰剂。总体研究时间为56周。在4周时在临床反应患者(CDAI减低≥70)被分层和在4周时与不在临床反应患者分开分析。

临床缓解的诱导
在4周时用160/80 mgHUMIRA治疗患者相比安慰剂达到更大百分率的临床缓解诱导作用无论患者是否是未用过TNF阻断剂(CD-I)，或对英夫利昔单抗已丧失反应或不能耐受(CD-II)(见表11)。

临床缓解的维持
在研究CD-III中在4周时，58%(499/854)患者是在临床反应和在主要分析中被评估。在26和56周时，在HUMIRA 40mg每隔周维持组与安慰剂维持组患者比较在4周时更大比例患者临床反应达到临床缓解(见表12)。每周接受HUMIRA治疗组与每隔周接受HUMIRA组比较未显示显著较高缓解率。
 

研究期间在4周时达到缓解反应对患者。在每隔周HUMIRA组患者比安慰剂维持组患者维持缓解时间更长。至12周没有反应的患者，超过12周继续治疗不会导致明显更大反应。

14.6 斑块性银屑病
在1696例为全身治疗或光疗备选者的中度至严重慢性斑块性银屑病成年患者随机化，双盲，安慰剂对照研究中评估HUMIRA的安全性和疗效。

研究Ps-I评价1212例累及≥10%体表面积(BSA)慢性斑块性银屑病患者。三治疗期内医生全面评估(PGA)至少中度疾病严重程度，和银屑病面积和严重程度指数(PASI)≥12。在A期中，在零周时接受安慰剂或HUMIRA患者在初始剂量80mg接着在1周时每隔周剂量40 mg开始。治疗16周后，在16周时达到至少 PASI75反应患者，被定义为PASI评分改善相对于基线至少75%，被纳入B阶段和每隔周开放接受40 mgHUMIRA。开放治疗17周后，维持至少PASI75反应患者在33周时和是在阶段A原先随机化至阳性治疗在阶段C再次-随机化每隔周接受40 mg HUMIRA或安慰剂另外19周.。跨越所有治疗组均数基线PASI评分为19和基线医生全面评估评分范围“中度”(53%)至“严重”(41%)至“非常严重”(6%)。

研究Ps-II评价99例有慢性斑块性银屑病累及≥10% BSA和PASI≥12患者随机化至HUMIRA和48例患者随机化至安慰剂。在零周时患者接受安慰剂，或初始剂量80 mgHUMIRA接着在1周时开始每隔周40mg共16周。跨越所有治疗组均数基线PASI评分为21和基线PGA评分范围从“中度”(41%)至“严重”(51%)至“非常严重”(8%)。
 
研究Ps-I和II评价在16周时在6点PGA评分达到“清除”或“最小”疾病患者比例和PASI评分从基线减低达到至少75% (PASI75)患者比例(见表13和14)。

此外，研究Ps-I评价33周后和或52周前维持PGA“清除”或“最小”疾病受试者比例或PASI 75反应。

此外，在研究Ps-I中，用HUMIRA维持PASI 75受试者，在33周时被再-随机化至HUMIRA(N = 250)或安慰剂(N =240)。用HUMIRA治疗52周后，根据PGA的维持“清除”或“最小”疾病，用HUMIRA患者维持疗效当与被再-随机化至安慰剂受试者比较更多(68%相比28%)或PASI 75(79%相比43%)。

在一项开放延伸研究中总共347例稳定反应者参加一项撤出和再治疗评价。至复发中位时间(下降至PGA“中度”或恶化)接近5个月。撤出期时，没有受试者经受转化为或脓疱或红皮病性银屑病。总共178例受试者复发再次开始用80mg HUMIRA, 然后在1周时开始每隔周40mg治疗。在16周时，69%(123/178)受试者有PGA“清除”或“最小”反应。

15参考资料
1. National Cancer Institute. Surveillance, Epidemiology, and EndResults database (SEER) Program. SEER incidence Crude Rates, 11Registries, 1993-2001.

16如何供应/贮存和处置
HUMIRA?(阿达木单抗)是在预装注射器作为无防腐剂，无菌溶液为皮下给药供应。可得到以下包装。

HUMIRA笔纸箱
HUMIRA一个纸箱含两酒精预备和两个给药托盘发放。每个给药托盘由一支单次使用笔，含1mL预装玻璃注射器有固定27号?英寸针头组成，提供40 mg (0.8 mL)HUMIRA。NDC编号是0074-4339-02.

HUMIRA笔– 克罗恩氏病开始附件套
HUMIRA在一个纸箱含6个酒精预备和6个给药托盘(克罗恩氏病开始附件套)发放。每个给药托盘一支单次使用笔，含1mL预装玻璃注射器有固定27号?英寸针头组成，提供40 mg(0.8mL)HUMIRA。NDC编号是0074-4339-06。

HUMIRA笔– 银屑病开始附件套
HUMIRA在一个纸箱含4件酒精预备和4个给药托盘(银屑病开始附件套)。每个给药托盘由一支单次使用笔，含1mL预装玻璃注射器有固定27号?英寸针头组成，提供40 mg(0.8mL)HUMIRA。NDC编号是0074-4339-07。

预装注射器 纸箱 – 40 mg
HUMIRA在纸箱含两酒精预备和两个给药托盘发放。各给药托盘由一支单次使用，1 mL预装玻璃注射器有固定27号?英寸针头组成，提供40mg(0.8 mL) HUMIRA。NDC编号是0074-3799-02。

儿童预装注射器 纸箱 - 20 mg
HUMIRA只为儿童使用纸箱含两酒精预备和2个给药托盘供应。各给药托盘由一支单次使用，1mL预装玻璃注射器有固定27号?英寸针头组成，提供20 mg(0.4mL)HUMIRA。NDC编号是0074-9374-02。

贮存和稳定性
不要使用超出容器上有效日期产品。HUMIRA必须放在冰箱在2°至8° C(36°至46°F)。不要冻结。如冻结即使解冻也不要使用。如旅行时，HUMIRA应贮存在有冰包携带物内。避光保护预装注射器。用前贮存在原纸箱内。