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乙肝及乙肝药物研发简述

前言:不是所有人都需要这篇读物,但仍希望需要了解的人有机会看到它!

1. 病毒性肝炎和乙肝怎么回事?

肝炎绝大多数情况下来自病毒感染。病毒性肝炎的病原学分型,目前已被公认的有甲、乙、丙、丁、戊五种肝炎病毒,分别写作HAV、HBV、HCV、HDV、HEV。而不同类型的肝炎常见的症状主要有乏力、饮食不振、恶心、呕吐、厌油、低热、腹痛腹泻、肝区疼痛、黄疸等。乙肝和丙肝是感染规模较大的俩种。

乙型肝炎又称为血清性肝炎、乙型病毒性肝炎(简称乙肝),是由乙型肝炎病毒(HBV)引起的传染病。估计每年死于乙肝感染的人口超过78万人(数据来自WHO)。

乙肝临床表现多样化,易发展为慢性肝炎、肝纤维化和肝硬化,少数病人可转变为原发性肝癌。

2. 3.5亿感染人口,中国占据1/3

乙肝病毒肆虐全球,只是不同的地区感染程度不同。下图数据为2006年统计。其中患病率高表示高于8%,中等表示患病率介于2%和8%,而患病率低表示低于2%。

我国处于乙肝病毒感染的重灾区。一项自2010年1月起,意向为时三年涉及近200万21-49岁成人男性参与的血清学调研发现,中国的乡村高达7-8%的人口感染乙肝病毒:6%的HBsAg阳性;9%呈现anti-HBc阳性;30%呈现anti-HBs阳性;27%的呈现可能由乙肝疫苗效应的anti-HBs阳性(Liu et al. 2016)。卫生计生委疾病预防控制局发布的疫情数据可以看出(下图),乙肝当仁不让是病毒性肝炎的主凶。近些年随医疗条件的改善,每年发病人数的仍在100万徘徊。综合上述两种数据来源,结合未就诊、未就医的人数,中国乙肝患者绝对数量估计要以亿记。

3. 为什么会被感染?

HBV通过血液与体液传播,具有慢性携带状态,感染烈度是艾滋病毒(HIV)的50-100倍。因其可能通过性生活传播,国际上将其列入性传播疾病。其感染方式或途径主要有以下几种:

  • 不洁净注射器的重复利用;

  • 母婴垂直传染,HBsAg阳性的母亲有20几率分娩时感染婴儿,如果同时该母亲HBeAg阳性,传染几率高达90%;

  • 家庭个体间无防护意识情况下接触,通过含有HBV的分泌物或唾液经伤口传染;

4. 诊断、治疗与预防

给乙肝5项检测指标排队,它们依次是乙肝表面抗原(HBsAg),乙肝表面抗体(HbsAb)、乙肝e抗原(HbeAg)、乙肝e抗体(HbeAb)、乙肝核心抗体(HbcAb)。通常又把1、3、5项呈阳性(或+)称为大三阳,1、4、5项呈阳性(或+)称为小三阳。一般认为,大三阳表示病毒复制活跃,常同时伴有乙肝病毒DNA(脱氧核糖核酸)阳性,说明具有较强的传染性,同时演变成慢性乙型肝炎的可能性也比较大。小三阳表示病毒已基本停止复制,传染性比“大三阳”小,若乙肝病毒DNA阴性,则基本不再具有传染性。

5. 被感染怎么办,一般这样:

新近发生的由于乙肝病毒感染引起的肝组织发炎的病变就是急性病毒型乙型肝炎,简称急性乙肝,其标志为HBsAg阳性和HBcAg的抗体免疫球蛋白M阳性。只要及时得到治疗,大部分急性乙肝患者都可以痊愈,并终生具有免疫力。

慢性乙型肝炎(简称乙肝)是指HBV阳性,病程超过半年或发病日期不明确而临床有慢性肝炎表现者。对于慢性乙肝的治疗主要包括抗病毒治疗、免疫调节治疗、抗炎治疗和抗纤维化治疗,其中抗病毒治疗是关键。

对敌的最好方式是防御于国门之外,对乙肝而言同样如此。

  1. 乙肝疫苗预防:接种乙肝疫苗是预防HBV感染的最有效方法。乙肝疫苗的接种对象主要是新生儿,其次为婴幼儿和高危人群。

  2. 传播途径预防:安全注射、注意个人卫生、不共用剃须刀和牙具等用品、安全的性行为、孕妇分娩时减少新生儿暴露于母血的机会

  3. 在意外接触HBV感染者的血液和体液后,及时检测并复检

对慢性HBV携带者及HbsAg携带者,除不能献血和国家法律规定不能从事的特殊职业外,可照常生活、学习和工作。

6. 乙肝病毒是这样子的

已知的5种肝炎病毒中,HBV遗传物质是不完整的环状DNA,这里的不完整不是指闭环缺少,而是环状DNA’有一段是单链的,其他几种肝炎病毒均为RNA病毒。

乙肝病毒颗粒(A)和乙肝基因组DNA结构(B)

有意思的是乙肝病毒基因组复制必不可少的RNA依赖的DNA复制酶,像HIV病毒的复制酶那样缺少校正结构域。这样导致乙肝病毒的复制过程中基因组每个位点每年变异率高达1.4 X 10-5-3.2 X 10-5。而这种高频率的基因组变异在自然选择的情况下导致HBV治疗的难度增加,因为基因组的高突变率导致HBV更多亚型的出现和抗药性基因型快速得到富集,甚至感觉已经预后良好的患者体内HBV死灰复燃。

HBV主要的基因开放读码区突变类型

(Zhang et al., 2016)

1988年Okamoto等通过比较18个乙肝病毒株的基因组,以相互之间基因组差异大于8%为原则将HBV分为4个基因型A、B、C和D。至今为止,HBV的基因型已经增加到至少10个(A-J)。如果以基因组差异4%为标准,HBV可以分出更多的亚型,如基因型A (A1-A7),B(B1-B9),C(C1-C16),D(D1-D8)和基因型F(F1-F4)。在中国,B2型HBV占据着主要地位。当然,快速的人口迁移造成HBV基因型更高的地区复杂性。

7. 病毒生活史以及常见靶向治疗策略

HBV生活史及常见抗病毒靶点策略

抗病毒治疗现在依然是主流。常见的治疗药物有3类。核苷(酸)类似物,非核苷(酸)类似物,免疫调节剂。下表总结了部分常见的治疗方案。

治疗HBV的一些新思路

未来克服乙肝的三个方向

(Alaluf and shlomai 2016)

至此为止,还没有更好的疗法可以可以根除HBV DNA。其中一个难点就是感染HBV复制的关键模板cccDNA(covalently closed circular DNA),即使在药物抑制时不再复制扩增,但并没有合适的方式从细胞中根除它。所以在缺少抑制的情况下,它随时可以卷土重来。

结束语

乙肝治疗目前尚无理想的根治方法,但是预防几乎可以做到100%的成功,这包括乙肝父母在内。只要乙肝夫妇严格按照计划免疫程序对新生儿进行预防接种,生下一个健康宝宝应该不成问题。往大了讲,你不会以为普通流感病毒对生活造成很大困扰,而乙肝病毒仅仅是在身体里存在时间长那么一点!

很多HBV新药正走在路上

HBV药物已有多种药物在研,可以在药渡网直接输入HBV查询药物研究状态和详细信息。

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