苗勒管发育不全，即MRKH综合征（Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser syndrome），是女性胚胎期双侧副中肾管未发育或其尾端发育停滞而未向下延伸所致的以始基子宫、无阴道为主要临床表现的综合征。其发病率为1/5000～1/4000，发病机制尚不明确。患者多因青春期原发性闭经或婚后性交困难就诊。部分患者常合并泌尿系统畸形及骨骼异常。由于该病发病率较低，容易发生误诊误治，因此，进一步更新和规范该病的诊治非常必要。2018年1月，美国妇产科医师学会（ACOG）青少年健康保健委员会颁布了第728号关于“MRKH 综合征诊断、管理与治疗”的最新建议，替代2013年发布的第562号委员会建议，更新了MRKH诊治的相关内容。本文就该最新建议介绍如下。胚胎期苗勒管发育异常导致阴道和（或）子宫的缺失或闭锁，即MRKH综合征，其解剖学主要特征为单侧或双侧实性始基子宫结节，极少部分患者虽有功能性子宫内膜但子宫发育不良；阴道完全缺失，或阴道上2/3缺失、下1/3呈穴状，其顶端为盲端；输卵管、卵巢发育正常，第二性征为正常女性，染色体核型为女性核型46，XX。MRKH综合征主要分为两型：Ⅰ型即单纯型，表现为单纯子宫、阴道发育异常，而泌尿系统、骨骼系统发育正常，此型最为常见；Ⅱ型即复杂型，表现为除子宫、阴道发育异常外，伴有泌尿、骨骼系统及其他系统发育异常。2.1 MRKH综合征的诊断 MRKH综合征患者女性第二性征发育正常，多因青春期原发性闭经就诊发现，少数患者以性生活困难或周期性下腹痛为主诉症状。常合并泌尿或骨骼系统畸形。妇科查体示外阴发育正常，阴道前庭无阴道开口，有时呈一浅凹或深2～3cm的凹陷。肛査子宫缺如，或可扪及一小子宫（始基子宫）。结合染色体核型、女性激素检测及影像学检查有助于明确诊断。
ACOG建议更新：（1）MRI：建议首选MRI对苗勒管发育不全的患者进行评估，并应由在该领域具有丰富经验的放射科医师阅片。既往影像学检查多采用经腹、经会阴或经直肠的二维或三维超声，但始基子宫的子宫内膜在青春期前难以从超声上识别。MRI对软组织的分辨率更高，对MRKH患者始基子宫的识别率高达90%，还可评估始基子宫内有无内膜腔结构。（2）腹腔镜探查：对于有盆腔痛症状的患者，腹腔镜探查有助于疾病的评估和治疗。尽管腹腔镜是苗勒管发育不全的非常规诊断手段，但始基子宫梗阻及造成的经血逆行可导致疼痛症状进行性加重并继发盆腔子宫内膜异位症。腹腔镜兼有诊断和治疗的双重价值，术中可同时评估卵巢情况。如果始基子宫有功能性的内膜，造成宫腔积血，建议腹腔镜切除单侧或双侧始基子宫。（3）全面评估其他系统合并畸形：53%的MRKH综合征患者合并其他系统畸形，其中以泌尿和骨骼系统畸形最常见。研究显示，苗勒管发育不全患者中27%～29%合并肾脏畸形，8%～32%合并骨骼系统畸形，如脊柱侧凸、椎弓不稳、腰椎发育不全，ACOG建议强调全面评估非常重要，所有MRKH综合征患者均应进行泌尿系统超声检查，即便无症状患者，脊椎X线也可以有阳性发现。此外，少数患者还可合并心脏畸形、听力障碍、耳廓畸形、甲状腺功能异常等。2.2 MRKH综合征的鉴别诊断 MRKH综合征主要与以原发性闭经为临床表现的疾病进行鉴别，包括处女膜闭锁、阴道横隔、阴道闭锁、宫颈闭锁以及雄激素不敏感综合征。
2.2.1 雄激素不敏感综合征（AIS） 是最容易与46，XX苗勒管发育不全相混淆的疾病。AIS同MRKH一样，均表现为原发性闭经、阴道为一浅凹或为盲端、宫颈缺如。AIS较为罕见，在女性中的发病率为1∶20 000，但在患有“腹股沟疝”的女婴中所占比例高达1.1%。AIS患者的染色体核型为46，XY，是一种X染色体连锁隐性遗传病，可以对血清雄激素受体的基因进行检测以确诊。AIS患者的性腺为睾丸，其产生苗勒管抑制物质（MIS）导致阴道仅发育呈一浅凹，子宫体和子宫颈未发育。性激素水平检测血清睾酮水平可达正常男性水平，睾酮通过外周芳香化酶作用转化为雌激素，雌激素水平为正常女性卵泡早、中期水平，故AIS患者有乳房发育。但由于功能性雄激素受体的缺失导致患者阴毛、腋毛稀少或缺失。
其中，完全性雄激素不敏感综合征（CAIS）患者的睾丸位于腹腔内，其在青春期和成年早期发生性腺母细胞瘤的风险仅为2%。而由睾酮通过外周芳香化酶作用转化产生的雌激素有利于患者青春期生长发育，因此，建议此类患者的预防性性腺切除应推迟到青春期后，当患者真正了解手术风险和获益，并且对术后需要长期进行激素替代治疗以维持骨量、降低骨质疏松风险做好充分的思想准备后再做出选择。部分AIS和睾酮合成障碍的患者发生性腺母细胞瘤的风险高于CAIS患者。鉴于性腺发育异常的患者是否行性腺切除术存在争议，制定决策具有复杂性，建议将此类患者转至具有专业诊治经验的医疗机构。2.2.2 Turner综合征 如原发性闭经患者体格检查显示青春期延迟，应进行血清卵泡刺激素（FSH）水平检测和核型分析。青春期延迟和原发性闭经最常见的遗传学病因是Turner综合征，核型除45，X型外，有多种嵌合体如45，X/46，XX、45，X/47，XXX等，也可存在染色体部分缺失，FSH升高。Turner综合征患者通常身材矮小，有阴道、子宫及宫颈，乳房不发育，性腺为卵巢，因性腺功能减退而导致青春期延迟。
2.2.3 CYP17A1缺乏症 也可以引起青春期延迟，容易与MRKH综合征相混淆。它以高血压、低血钾和性不发育为基本特征，可表现为性幼稚、原发性闭经、乳房不发育、阴毛腋毛稀少或不发育，是一种罕见的先天性肾上腺增生症的常染色体隐性变异体，其发病率为1∶100 000～1∶50 000。CYP17A1缺乏症患者类固醇性激素和皮质醇的合成受损，醛固酮过量分泌，从而导致高血压和低钾血症。女性患者核型为46，XX，可以有子宫和阴道；男性患者核型为46，XY，外生殖器表现为女性外生殖器、阴道呈盲端、无子宫、睾丸位于腹腔内。通过检测CYP17A1基因和肾上腺类固醇水平进行确诊，表现为血清脱氧皮质酮和皮质酮水平升高，皮质醇、雄激素和雌激素水平降低。
3.1 心理治疗 ACOG新建议强调所有MRKH综合征患者都应接受心理疏导和咨询。很多MRKH综合征患者被确诊后经历焦虑、抑郁和自卑，质疑自身的女性身份，并对无法生育感到悲伤绝望。她们难以与家人、同伴和伴侣讲述自身病情。因此，对此类患者进行心理治疗可能比解剖学矫治更为重要。应鼓励患者多与家人和朋友交流病情、分享感受，通过加入病友群以获得更多的心理帮助，保持良好心态。其父母或监护人也可通过参加病友组织的经验交流活动，更好地支持患者。
3.2 阴道顶压延长法 阴道顶压延长法，属于非手术治疗，系直接用模具在发育较好的外阴舟状窝处向内顶压成形的方法。模具可有不同尺寸，逐号压迫，直至阴道长度合适。
ACOG建议更新：（1）推荐顶压法作为MRKH综合征的一线治疗方法。与手术治疗相比顶压法更安全有效、无手术并发症且成本更低。绝大多数患者（90%～96%）在经过充分的咨询和情感准备后，可以通过此法达到解剖学和功能上的成功。建议患者就诊于该领域经验丰富的妇产科医生，医生正确的指导和患者良好的依从性对治疗取得成功至关重要。（2）充分评估患者的治疗意愿：应在患者已做好充分的情感准备，并有强烈治疗意愿的前提下开始治疗。如患者年龄偏小，治疗动机不足，两性关系不稳定，患者及家长对疾病诊治的认知水平有限，治疗带来的不适和疼痛，社会文化和精神因素，缺乏隐私和不具备密切随诊的条件等，均会导致患者的依从性下降，影响顶压效果。应在改善认知、充分知情和心理辅导后由患者主导治疗的开始。治疗过程中医生应重视对患者隐私的保护。（3）规范顶压方法：需在医师的指导和随诊下进行，尽量为患者营造一个有利的治疗环境。最初患者应对着镜子操作，以便区分出阴蒂、尿道口和远端阴道，指导患者学会在合适的位置和角度放置顶压器具。将模具放在远端阴道顶点，每天1～3次，每次顶压10～30min，模具的型号逐渐加宽加长。模具种类很多，患者可以通过尝试不同种类的模具选择最适合自己的一种。实际上单纯靠阴道性交也可以达到成功顶压的目的，鼓励有条件的患者进行规律的性生活。治疗最常见的副反应包括泌尿系统症状、出血和疼痛。一旦出现上述症状，应评估是否有阴道磨损，泌尿系统损伤或泌尿道感染。对于出血和疼痛，可增加润滑剂的用量，换用更宽或柔软的模具，适当休息直到症状改善或消失。（4）治疗效果的评判：顶压法产生的阴道可能外观与正常阴道不同，但是并不影响功能。一些研究将“解剖学上的成功”定义为6cm或更长，但ACOG最新建议强调顶压成功的最佳定义应着眼于“功能”，没有必须达到设定的长度，以患者自己感觉性生活舒适为准。顶压成功的患者在有规律性生活之前仍需要间断进行顶压，应给予患者心理安抚并告知顶压对身体完全没有害处。患者有权决定何时开始顶压以及顶压治疗的频率。3.3 人工阴道成形术 人工阴道成形术，适用于顶压法治疗失败或主动选择手术治疗的MRKH综合征患者。手术的基本原理是在尿道和膀胱与直肠之间分离造穴，形成一个人工穴道，应用不同的方法寻找合适的衬里或替代组织重建阴道。
ACOG建议更新：（1）手术适应证：由于阴道顶压延长法的成功率高达90%～96%，因此ACOG建议强调阴道成形术仅适用于极少数顶压治疗失败，且与手术医生、父母或监护人反复商议、充分知情后仍具有强烈手术意愿的患者。（2）术后顶压至关重要：阴道成形术后仍需持续阴道顶压以保持人工阴道的长度和宽度。与单纯阴道顶压延长法不同，如若患者术后不能坚持顶压，会产生阴道挛缩、粘连、狭窄等有害影响，则不建议行手术治疗。术前应充分告知患者关于术后疼痛和需要坚持顶压的事宜。术后顶压应持续到患者有规律的插入式性生活为止。（3）手术时机及方式：手术时机取决于患者和计划的手术类型。手术通常在青春期晚期或成年早期，当患者足够成熟并提出手术要求，且术后能够坚持阴道扩张时进行。目前，人工阴道成形术有多种术式，ACOG最新建议中未推荐具体术式，但强调无论选择何种术式，都应由经验丰富的医生来完成，以保证首次手术的成功，因为初次手术比再次手术成功率更高。（4）手术并发症：与阴道顶压延长法相比，阴道成形术的并发症更为常见，比如膀胱或直肠穿孔、移植物坏死、含毛发的阴道壁、瘘管、转移性结肠炎、炎症性肠病和腺癌。3.4 治疗后管理 MRKH综合征患者即使通过顶压或手术形成了新的阴道，仍然无法自然受孕。但应予患者说明她们仍然有做母亲的可能，以便患者能更好的接受病情并积极治疗。选择收养或辅助生殖技术结合代孕是获得后代的主要途径。尽管有报道认为MRKH综合征具有一定的家族遗传性，但绝大多数患者通过辅助生殖技术结合代孕生育的女性后代拥有正常的生殖道。子宫移植也是满足生育需求的另一种选择，但该技术尚不成熟，仍处于探索实验阶段。
MRKH综合征患者治疗后仍需进行常规妇科检查，重点关注是否有异常阴道流血、阴道狭窄、溃疡、盆腔疼痛或麻痹，必要时行阴道镜及盆腔检查。性活跃患者仍然存在性传播疾病的风险，建议使用避孕套并接种HPV疫苗，以降低生殖道疣、外阴及阴道病变等由不同亚型HPV感染引起的疾病风险。MRKH综合征是原发性闭经的重要原因之一，伴有正常的青春期生长和第二性征发育。由于半数以上的MRKH综合征患者伴有其他系统的先天性畸形，所以正确诊断和充分评估是有效管理MRKH综合征的关键所在。90%的MRKH患者难以通过超声辨识，建议行MRI检查。腹腔镜非常规诊断手段，但适用于有盆腔痛症状的患者。初始治疗推荐阴道顶压延长法作为一线治疗方案。手术仅适用于顶压失败的少数患者，且应交由经验丰富的医生完成。应重视MRKH患者的心理治疗，所有患者都应接受心理疏导和咨询。治疗后仍需进行定期随访和妇女保健检查。（参考文献略）
