Circulation | 陶凌团队发现减轻心衰的潜在新策略

来源：生物探索 2024-05-03 15:19

该研究表明，在引发HF应激(如AngII/PE和心肌缺血/再灌注)时，p53-METTL4-mtDNA 6mA轴调节mtDNA转录、心脏线粒体功能和HF的发生。

陶凌团队在Circulation在线发表题为“Rectifying METTL4-Mediated N6-Methyladenine Excess in Mitochondrial DNA Alleviates Heart Failure”的研究论文，该研究纠正线粒体DNA中METTL4介导的N6-甲基腺嘌呤过量可减轻心力衰竭。METTL4主要定位于成人心肌细胞线粒体内。mtDNA中的6mA修饰明显多于核DNA。出生后心肌细胞成熟表现为mtDNA中6mA水平的降低，与METTL4表达的降低相一致。然而，在衰竭的成人心肌细胞中观察到mtDNA 6mA水平和METTL4表达的增加，表明向新生儿样状态转变。METTL4优先靶向mtDNA启动子区域，导致转录起始复合物组装干扰，mtDNA转录停滞，最终导致线粒体功能障碍。通过METTL4过表达扩增心肌细胞mtDNA 6mA导致自发性线粒体功能障碍和HF表型。

转录因子p53被确定为METTL4转录在HF诱导应激下的直接调节剂，从而揭示了控制METTL4表达和mtDNA 6mA的应激反应机制。心肌细胞特异性的Mettl4基因缺失消除了mtDNA 6mA过剩，保留了线粒体功能，并在持续输注AngII/PE后减轻了HF的发展。此外，心肌细胞中METTL4的特异性沉默恢复了线粒体功能，并对先前存在HF的小鼠提供了治疗性缓解，无论该疾病是由AngII/PE输注还是心肌缺血/再灌注损伤引起的。该研究发现心肌细胞mtDNA 6mA和相应的甲基转移酶METTL4在线粒体功能障碍和心衰的发病机制中起着关键作用。靶向抑制METTL4以纠正mtDNA 6mA过剩是开发以线粒体为中心的HF干预的一种有前途的策略。

线粒体是成人心肌细胞的主要动力，协调三磷酸腺苷的合成，为心肌收缩和舒张的连续循环提供燃料除了在能量产生中起主导作用外，线粒体还有助于调节基本的细胞过程，包括钙稳态、活性氧(ROS)的产生和程序性细胞死亡途径的调节，因此在维持心脏健康和心脏病发病机制中占据中心地位。线粒体功能障碍可导致一系列不良反应，如能量消耗、氧化应激、适应不良信号级联的激活和心肌细胞死亡，所有这些共同导致心力衰竭(HF)的进展恢复心肌线粒体功能的治疗策略有望改善心脏功能和心衰预后，但线粒体生物学的复杂性带来了巨大的挑战。

线粒体以其独特的特征在细胞器中脱颖而出:线粒体DNA (mtDNA)的存在，证实了它们来自曾经自由生活的原核生物的内共生祖先紧凑的环状mtDNA基因组被包裹在线粒体基质中，编码构建电子传递链(ETC)所必需的关键蛋白质鉴于其在细胞代谢中的核心作用，mtDNA的精确转录对于维持线粒体功能以及细胞能量稳态至关重要。

为了根据细胞波动的能量需求和生物体的生理条件微调线粒体的活动，复杂的控制系统已经进化出来，主要由细胞核控制这种调节的核心是核编码线粒体RNA聚合酶(POLRMT)，它与关键的协同调节因子，线粒体转录因子A (TFAM)和线粒体转录因子B2 (TFB2M)合作这三联体通过在包含启动子的D环区域形成复合体来启动mtDNA转录，有效地控制线粒体内的转录机制。最近的研究已经阐明了这种转录控制的关键性质，将这些过程中的扰动与HF的发病机制联系起来。然而，mtDNA转录失调在HF中的确切作用和机制仍然没有得到充分的表征。

模式图（Credit: Circulation）

表观遗传机制在基因表达调控中起着关键作用，使生物体能够表现出表型变异，并在不需要基因序列改变的情况下对环境变化做出适应性反应。早在20世纪70年代，线粒体DNA中C5-甲基胞嘧啶(5mC)修饰的发现就提出了线粒体表观遗传学或有丝分裂表观遗传学的概念。最近的研究进一步扩大了对线粒体表观遗传修饰的理解，揭示mtDNA中的脱氧腺苷可以被METTL4(甲基转移酶样蛋白4)甲基化成6mA，这表明6mA是mtDNA中除了5mC之外的另一种甲基化。mtDNA甲基化对线粒体功能的影响是深远的，特别是因为它们与各种疾病的发病机制有关。尽管取得了重大进展，但mtDNA甲基化在线粒体生物学中的具体作用及其对心脏健康和疾病的影响仍然是了解有限的领域。

综上所述，该研究表明，在引发HF应激(如AngII/PE和心肌缺血/再灌注)时，p53-METTL4-mtDNA 6mA轴调节mtDNA转录、心脏线粒体功能和HF的发生。靶向METTL4来纠正mtDNA 6mA过量可以改善心肌线粒体和心脏性能，为HF干预提供了新的途径。这些结果强调了mtDNA 6mA及其甲基转移酶METTL4在调节心脏线粒体稳态中的重要性，表明它们可以作为开发以线粒体为重点的心脏病治疗方法的潜在靶点。