对多细胞生物来说，胞内和胞外的信息传导对于正常的健康的生命来说是很必要的。当细胞周围的环境有任何变化时，细胞都能感受到自分泌、旁分泌、内分泌或近分泌而产生的一些信息并进行加工处理。启动这些细胞反应需要通过细胞膜传递这些信号到细胞内的靶点。对于一些重要的生物学过程，传递信息牵涉到多条信号通路。在这些信号通路中，受体酪氨酸激酶（RTKs）是一种重要的信号传导介质，在多种细胞程序中发挥着重要的功能，比如细胞受到不同的刺激后产生细胞分化、生长和凋亡。对分子生物学的研究揭示了RTKs在肿瘤的病理生理学过程中所起的作用。正常情况下，激活RTKs在健康的细胞中是一种正常的调节，但有时候这些功能会引起恶化。这些变化有时是因为它们的基因发生突变或过表达而激活了自分泌或旁分泌功能。肿瘤细胞致癌基因的激活可以被特异性的酪氨酸激酶抑制剂所抑制，对新型的以基因组为基础的靶向治疗来说是一种很有前景的治疗方式。
酪氨酸激酶（TK）
“酪氨酸激酶”是一种蛋白超家族，由跨膜的RTKs和非RTKs组成，分别在细胞质和细胞膜中。自从30年前发现第一个RTK至今，又发现了很多种调节细胞增殖、分化、迁移、细胞存活、代谢和细胞周期调节的跨膜蛋白家族成员。至今已发现了58种RTKs，归属于20种亚组。RTKs包含有三个明显的区域：与特定的配体结合的胞外区，跨膜疏水螺旋区，胞内酪氨酸激酶区。RTKs既含有细胞表面的跨膜受体区域也含有胞浆内的类似激酶的酶催化区域。当信号分子与RTKs相结合，就会引起邻近的RTKs与之相结合，形成交联的二聚体。交联体通过磷酸化而激活酪氨酸激酶。由RTKs启动的一个最重要的胞内信号途径是丝裂原活化蛋白激酶途径（MAPK）。当Ras激活时该信号通路就启动，在非激活状态下Ras与GDP相结合，当与GTP相结合时处于激活状态。GTP结合的Ras进一步激活第一个丝氨酸-苏氨酸激酶（Raf），然后激活Mek，最终激活Erk。Erk可以磷酸化一些下游的蛋白激酶或核内基因调节作用的蛋白。基因表达的改变导致细胞行为的改变。这些途径往往是被神经生长因子、血小板源生长因子和其他一些类似因子所激活。
由于RTKs是一种多向性的表达，应该小心地进行调节。过表达RTKs引起的不利后果包括肿瘤形成、畸形、纤维化和产生其他一些疾病。酪氨酸磷酸酶或内吞作用可以下调RTKs的功能。酪氨酸磷酸酶通过使胞浆区的RTKs去磷酸化而灭活RTKs。内吞作用包括从膜表面清除受体，然后降解这些受体。其中研究最多的内吞机制是RTKs的转运，而这牵涉到调节表皮生长因子受体（EGFR）。
RTKs致癌基因的活化
正常情况下，细胞内的酪氨酸激酶的磷酸化被无差错的调控，但是也有几个原因可以导致RTKs致癌基因的活化，包括增强信号的产生，RTKs致癌基因突变，RTKs基因扩增，RTKs基因融合。
1）增强信号的产生
RTKs致癌基因的活化可能是由于他们对应的配体或结合蛋白过表达，自分泌-旁分泌环路，联合发生突变。肿瘤细胞可以分泌集落刺激因子1，在肿瘤微环境中可以增加巨噬细胞的活性。导致EGF的产生，进而激活受体。肿瘤含氧量低的时候HIF激活，通过肿瘤相关巨噬细胞调节VEGF，进而在低氧区域形成新生血管。在黑色素瘤中，VEGFR、FGFR（成纤维细胞生长因子受体），HGFR（肝细胞生长因子受体），类胰岛素生长因子-1（IGF1R），巨噬细胞刺激蛋白受体等都是通过自分泌途径被激活。乳腺癌细胞中ERBB4（HER4）过表达，脱落酶的活性增强可以激活ERBB4。这些机制牵涉到胞外区域的ERBB4的剪切或脱落，不需要任何配体的结合导致致癌性的ERBB4的激活。
2）RTKs致癌基因突变
胞外RTK基因HER2突变是一种很强的肺癌致癌因素。这些突变有两种激活方式：增加C端的磷酸化或分子内二硫键共价二聚化。HER2致癌作用下，Val664Glu突变引起NeuT受体的激活。
3）RTKs基因扩增
乳腺癌中、肺癌中EGFR基因扩增。
4）RTKs基因重排
基因重排形成致癌基因融合的酪氨酸激酶，由活化的N端二聚体组成。这种激活区域由融合蛋白诱导，包括受体区域的融合和非RTK区域的融合。FTKs是胞质或核蛋白，没有胞外区域，对配体无反应。有5-7%的血液学肿瘤、间叶细胞瘤和上皮细胞瘤发生酪氨酸激酶基因融合。
RTKs作为肿瘤治疗的靶点
很长时间以来，肿瘤治疗主要采用单独或与化疗、手术、放疗相联合的方法。化疗药进入体内很快的分布在肿瘤组织和正常的组织。化疗和放疗的明显的缺点是毒性较大。尽管经典的化疗方案仍然是很多恶性肿瘤治疗的主要选择，靶向治疗在很多种肿瘤治疗中也慢慢推广开来，例如乳腺癌、结直肠癌、肺癌、胰腺癌、淋巴瘤、白血病和多发性骨髓瘤。一般认为靶向治疗比全身系统性化疗毒性低，因为它们主要阻断特异性的与肿瘤生长相关的途径，阻断特异性的酶，阻断与肿瘤增殖相关的生长因子，或修饰基因表达相关的蛋白，而不是直接杀伤细胞。很多种靶向治疗药物已经获批包括信号传导抑制剂、基因表达调节剂，凋亡诱导剂，血管生成抑制剂，内分泌治疗，免疫治疗，毒素传递分子等。
小分子靶向药物和单克隆抗体是肿瘤治疗的两种主要的作用于RTKs的药物。小分子药物通常是分子量小于800Da的有机化合物。而单克隆抗体是大分子。这些小分子往往能通过细胞膜，作用于胞内的靶点。小分子靶向药物通用名一般以ib为后缀（gefitinib,lapatinib，apatinib）表示它具有（inhibitory）抑制的性能。而单克隆抗体（mABs）类药物往往以“mab”为后缀（panitumumab, trastuzumab，bevacizumab）它们是人源抗体，与肿瘤内特定的抗原相结合。
单克隆抗体（mABs）
过去二十年间，以抗体为基础的肿瘤治疗势头良好，是恶性血液肿瘤和恶性实体瘤患者最成功的治疗方式之一。西妥昔单抗、帕尼单抗、曲妥珠单抗主要作用于细胞膜表明的RTK。抗体类药物对肿瘤的杀伤机制包括：1）抗体的直接作用（受体抑制或拮抗作用，诱导细胞凋亡，传递细胞毒类药物）。2）免疫介导的细胞杀伤作用，包括补体依赖的细胞毒作用。3）抗体依赖的细胞毒作用和调节T细胞的功能。4）抗体对肿瘤的脉管和基质的特异作用。单克隆抗体最初的产生方式是用抗原去免疫小鼠。因此采用这种方式制作的单抗成分完全是鼠源的，在人体内容易引起超敏反应。为了克服这个局限，现在的抗体都尽量含有最大比例的人源的成分，最小比例的鼠源的成分，例如嵌合抗体，人源抗体和全人源抗体分别含有65%，95%，100%人源的成分。这些抗体的后缀分别指代鼠源抗体（-momab），嵌合抗体 （-ximab）， 人源抗体（-zumab），全人源抗体（-mumab）
ErbBs家族
ErbBs是一种典型的RTKs，在鸟类成红细胞增多症病毒中发现，能编码异常形式的人EGFR。家族成员包括EGFR/ErbB-1,ErbB-2/HER-2/neu,ErbB-3/HER-3,和ErbB-4/HER-4。EGFR的活化需要与EGF相结合，然后依次诱导多种类型的细胞生长、增殖和分化。在恶性肿瘤中，肿瘤微环境可以产生EGFR配体，然后激活EGFR。另外一种激活方式是EGFR突变，锁定受体，呈现一种持续的激活状态。基本上，上皮肿瘤活化状态的EGFR，HER-2，HER-3会增强肿瘤的侵袭性，如启动和扩展肿瘤生长、转移和化疗耐药，最终导致差的预后。非小细胞肺癌、口腔鳞癌、结直肠癌、乳腺癌中EGFR过表达。有25-30%的乳腺癌患者HER-2过表达。HER-2，HER-4受体接受来自细胞外的配体信号，如EGF，细胞调节素，上皮调节蛋白，转化生长因子，还有仅与HER-3，HER-4相结合的神经调节蛋白。多种恶性肿瘤如乳腺癌，结直肠癌，头颈鳞状细胞癌，黑色素瘤、胃癌、前列腺癌、卵巢癌和膀胱癌中HER-3受体表达上调。因此，很明显，ErbBs受体是肿瘤治疗的一个主要的靶点。2003年4月，美国FDA批准第一代EGFR-TKI吉非替尼治疗晚期非小细胞肺癌。现在已经在全球30个国家批准上市。厄洛替尼，经FDA批准用于维持、二线或三线治疗EGFR突变的非小细胞肺癌。拉帕替尼用于治疗HER-2阳性的乳腺癌，也可以用于与曲妥珠单抗联合治疗曲妥珠单抗耐药的乳腺癌。它是一种双位点酪氨酸激酶抑制剂，可以抑制EGFR/ErbB1 和 HER2/ErbB2。而阿法替尼是一种高度选择性，不可逆EGFR, ErbB2/HER2,ErbB4/HER4抑制剂。曲妥珠单抗是一种人源免疫球蛋白G1单克隆抗体，靶向抑制HER-2受体，治疗HER-2阳性的乳腺癌，单药或联合化疗辅助或姑息治疗乳腺癌。也推荐一线用于治疗晚期HER-2阳性的胃癌或胃食管结合部腺癌。西妥昔单抗，是一种嵌合的人-鼠免疫球蛋白G1 抗体，与放疗联合治疗头颈鳞癌，或与化疗联合初始治疗局部晚期结直肠癌。帕尼单抗是一种全人源化的免疫球蛋白G2单克隆抗体，治疗化疗进展的转移性结直肠癌。
VEGFR
VEGFR家族启动的信号通路主要是刺激血管的形成，如血管的生成和淋巴管的形成。受体与配体相结合，通过二聚化和自身磷酸化来启动信号传导。VEGFR家族有三个成员VEGFR1，VEGFR2，VEGFR3。VEGFR1的功能是胚胎发育早期血管的形成，同时也有抑制VEGF的作用。VEGFR2信号通路在生理或病理条件下，对个体发育和新生血管形成起着重要的作用。上调VEGFR3的表达在胚胎发育中能促进心血管的形成，在成人体内促进淋巴系统的形成。VEGF有七种类型：VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C,VEGF-D, VEGF-E, VEGF-F, 和placenta growth factor (PlGF)。VEGF A, B 和 PlGF 与VEGFR-1相结合, VEGF A 和E 与VEGFR-2相结合, VEGF C 和 D 与VEGFR-3相结合。目前有一些VEGF抑制剂单药或联合化疗治疗晚期肿瘤取得了很好的疗效。发展此类药物的原因是抑制新生血管的形成可以使肿瘤缺少必须的氧和营养物质。VEGF与VEGFR2相结合能使血管通透性增加，促进内皮细胞迁移和增殖。VEGF高表达导致肿瘤脉管畸形。因此，抗VEGF抗体能中和VEGF的效果，诱导肿瘤血管的正常化，导致血管体积的减小，细胞间质液体压力减小，可以增强氧和细胞毒类药物进入到肿瘤内。
瓦塔拉尼是一种新型的口服小分子抗血管生成药物。可以抑制这三种受体，但对VEGFR1和VEGFR2特异性更强。可以抑制血管和淋巴管的形成。还可以降低细胞间质液体压力。目前正在进行晚期胰腺癌、结直肠癌、非小细胞肺癌和乳腺癌的临床试验。舒尼替尼是另一种小分子、口服酪氨酸激酶抑制剂，FDA批准用于治疗肾癌和伊马替尼耐药的胃肠道间质瘤。可以作用于VEGFR和PDGFR。贝伐单抗是人源单克隆抗体，FDA批准的第一个抗血管生成的药物。特异性与VEGF-A相结合。抑制血管的形成。获批适应症包括转移性结直肠癌，非鳞非小细胞肺癌，乳腺癌，肾癌，前列腺癌和多形性胶质母细胞瘤。
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