李萌 综述，卢美松 审校
【摘要】不孕症患者宫腔问题成为制约辅助生殖技术成败的关键问题，经阴道超声联合宫腔镜+病理检查可以明确诊断。有针对性、规范化、个体化、微创化处理宫腔问题，最大程度改善子宫内膜状态，提高子宫内膜容受性，可能将辅助生殖妊娠结局推向新的制高点。
【关键词】不孕症；宫腔病变；诊断；治疗
【中图分类号】R 711.74
【文献标志码】A
【文章编号】1674-4020（2017）01-0016-04
doi：10.3969/j.issn.1674-4020.2017.01.05
宫腔病变是导致生育期女性不孕及不良妊娠结局的重要因素，占女性不孕的6.9 %。常见的宫腔病变包括子宫内膜增生症、子宫内膜炎、黏膜下肌瘤、子宫内膜息肉、子宫畸形、宫腔粘连，甚至子宫内膜不典型增生，内膜癌等。其可能机制［1］：① 宫腔位阻效应，特别是宫角或宫颈病变影响胚胎或精子的运输，宫腔容积减小干扰着床；② 子宫内膜下血管减少，子宫血管灌注发生改变；③ 病变促进子宫收缩致胚胎、胎儿丢失；④ 子宫内膜微环境发生改变，降低子宫内膜容受性：激素及激素受体（E/P-R）、生物活性因子如免疫相关因子（B7H4）、炎性因子(IL-1、TNF)、粘附相关因子（E-钙粘附因子）、血管活性物质（LIF、EGF、VEGF）、整合素等，植入相关基因如肠三叶因子（TFF3）、同源异型盒因子（HOXA10）等发生改变，影响胚胎种植导致妊娠失败。
1 宫腔病变的诊断
超声影像学检查可以全面地评估患者子宫、卵巢的大体病变，而子宫内膜增生症表现为内膜回声不均、局灶回声异常等；黏膜下肌瘤表现为宫腔内膜的受压移位及等回声或低回声类圆形占位；内膜息肉表现为局灶界清高回声；子宫纵隔表现为高回声带分离宫腔或宫底内膜切迹；宫腔粘连表现为内膜的中断不连续；但对于子宫内膜炎及不典型增生等可能存在不确切及漏诊可能。子宫输卵管造影术（hysterosalpingogram，HSG）诊断宫腔占位性病变有一定诊断效果。诊断性刮宫能够行子宫内膜病理检查，但文献报道单纯性诊断性刮宫造成的子宫内膜病变的漏刮率可达到 10 %~30 %［2］。宫腔镜能直接检视宫腔，并定位活检，以获得确切有意义的组织学标本，因此，在宫腔病变的诊断中具有明显的优势。Preutthipan 等［3］认为，宫腔镜检查在不育患者中的诊断价值优于诊断性刮宫及超声检查，甚至在有些生殖中心已经成为不育的必要检查。当然，所有病变的确诊都需要病理检查这个金标准进行定性、分期。
2 常见与不孕相关的宫腔病变及处理策略
2.1子宫内膜增生症
子宫内膜增生是指内膜腺体的不规则增殖，同时伴有腺体/间质比例的增加。其发生与内膜局部雌孕激素比例失调，或体外受精（in-vitro fertilization，IVF）周期中内膜暴露于高雌激素环境相关，在20年内进展为子宫内膜癌的风险低于5 %［4］，大多数病例能在随访中自发缓解，但对不孕症患者，常常是不良妊娠结局的罪魁祸首，其可能机制包括内膜下血管灌注发生改变，胞饮凸减少，子宫内膜蠕动异常，最终导致内膜容受性降低，胚胎无法着床［5］。超声检查下内膜回声不均可以筛查部分患者，当然也有23 %患者在超声检查中表现为内膜形态正常［5］。而宫腔镜检查+定位活检可以确诊。① 孕激素或雌孕激素联合/序贯治疗，辅助内膜周期性的生长脱落，以提供有利于胚胎种植的最优化内膜，可以改善内膜增生症病变局限患者的内膜状态，特别对于IVF助孕冻融胚胎移植（frozen-thawed embryo transfer，FET）患者有一定优势。② 对于内膜病变广泛的患者，单纯雌孕激素处理，无法完全修复异常增生内膜，可以考虑促性腺激素释放激素激动剂（gonadotrophin releasing hormone agonist，GnRHa）类药物治疗，对于IVF患者可以在休眠内膜的基础上辅助激素替代疗法(hormone replacement therapy，HRT)治疗，通过人工周期建立子宫内膜种植窗，提高胚胎种植率；对于妊娠指导患者辅助必要的卵泡监测或诱导排卵可以获得较满意的妊娠结局。③ 内膜吸刮、骚刮术可以选择在月经期/黄体期进行，可以通过机械刺激，调动子宫内膜炎性及免疫因子，促进内膜生长修复，从而提高子宫内膜容受性，但是由于盲视操作存在内膜处理不到位及骚刮过深，功能层损伤的可能。④ 由于宫腔镜可视操作和盐水灌流的特点，定位处理异常内膜基础上，再辅助以上的药物治疗，能最大程度修复增生内膜，其在提高子宫内膜容受性、改善妊娠结局等方面的优势日渐突出，而为广大生殖医生推荐。当然，对于改善子宫内膜负向蠕动的药物如间苯三酚等，对改善子宫内膜容受性有一定积极作用，但其机制和作用还在探索中，尚无定论。
2.2慢性子宫内膜炎
慢性子宫内膜炎是慢性盆腔炎性疾病的一种病理改变，可以造成不孕或流产，但往往无典型临床症状，故在普通人群中发病率不明确，而在IVF前宫腔镜检查不孕患者中其发生率为15 %，在反复移植失败患者中发生率上升到 42 %［6］，宫腔镜下表现为子宫内膜间质水肿、局灶或弥漫性充血，甚至簇状、丛集性微小息肉(直径＜1mm)［7］，病理学诊断依靠镜下浆细胞的出现，因此两者联合是慢性子宫内膜炎诊断的金标准。慢性子宫内膜炎局部有炎细胞浸润和炎症介质的渗出，这种细胞毒作用不利于精子成活和孕卵着床，同时病原体激发的免疫反应，产生大量致敏的活性细胞并产生多种细胞因子、炎性细胞，杀灭和吞噬胚胎，免疫抗体可干扰正常胚胎和内膜间的组织相容性，从而干扰孕卵的着床和胚胎发育。慢性子宫内膜炎目前尚无理想的治疗方法。临床上考虑广谱抗生素（拜复乐+替硝唑）治疗1~2周，或结合中医治疗有一定疗效，宫腔药物灌注对改善反复植入失败(recurrent implantation failure,RIF)生殖预后尚无定论。
2.3子宫黏膜下肌瘤
子宫黏膜下肌瘤患者不孕症的发病率高达22 %~32 %，在妊娠患者中往往出现流产、早产、胎位不正、胎盘早剥等不良妊娠结局［8］。黏膜下子宫肌瘤引起不孕的可能机制有［9］：影响了正常的宫腔形态，从而妨碍受精卵的着床；肌瘤可导致无规律的子宫收缩，从而干扰精子移动、卵子运输或受精卵着床；肌瘤可导致子宫内膜局部血管紊乱、内膜感染、血管活性物质的分泌或者促使子宫内膜高雄激素环境，从而导致受精卵种植失败及妊娠终止。超声检查可以确定肌瘤大小、位置和数量，宫腔镜下多呈圆球或椭圆形，向子宫腔突出。肌瘤的色泽为黄色或白色，表面的内膜血管清晰，血管的分布及走行也较规则。按照2011年欧洲妇科内镜协会/国际妇产科联合会(European Society for Gynaecological Endoscopy /International Federation of Gynecology and Obstetrics，ESGE/FIGO) 对子宫肌瘤的分型0型、1型黏膜下肌瘤首选宫腔镜下黏膜下肌瘤切除术(hysteroscopic myomectomy，TCRM)；2型黏膜下肌瘤究竟是超声监视下或辅助腹腔镜一次性切除，还是针式电极切开黏膜层开窗减压，待2型转化为1型再行二次手术治疗，尚无定论。对于较大的1、2型黏膜下肌瘤是否需要术前GnRHa预处理以缩小瘤体、减少血运，也因为该药物能够使肌瘤变软、边界不清的效用而尚无定论，术中应严格避免对子宫肌层的过度切除。对于3~5型肌瘤合并不孕患者在排除其他可能因素的前提下，建议积极肌瘤切除术；6~8型肌瘤对不孕患者妊娠结局影响较小，应着重考虑其他因素，减少过度手术对患者的创伤和影响。TCRM后应有效预防宫腔粘连，置入宫内节育器（intrauterine device,IUD）、物理屏障、透明质酸钠等药物或口服避孕药，但后者是否会增加肌瘤复发风险尚有争议［10］。术后妊娠时间尚无定论，有研究报道术后2月宫腔镜复查无异常给予妊娠指导。
2.4子宫内膜息肉
子宫内膜息肉发病率约为23 %，常常造成患者不孕和早期流产［11］。按息肉对卵巢激素的反应性分为两大类：功能性和非功能性。前者约占近20 %，指息肉与其周围子宫内膜一样，属于成熟而具有功能的子宫内膜，对雌、孕激素均有反应，随卵巢的周期性变化而增大或缩小，甚至随着月经时的内膜剥脱而完全脱落，故可以观察或雌孕激素治疗。非功能性息肉不依赖于卵巢激素而生长，仅对雌激素有反应，对孕激素无反应，呈增殖状态，无分泌现象。子宫内膜息肉的诊断依赖超声的筛查和宫腔镜+病理的确诊。功能性或较小的子宫内膜息肉(息肉直径<0.5 cm)可以选择单纯孕激素或雌孕激素联合/序贯治疗，必要时辅助gnrha药物可以通过较长时间低雌激素水平抑制子宫内膜的不规则剥除和修复，在外源性雌孕激素的作用下，较好的调控内膜至容受窗，显著改善不孕患者妊娠结局。非功能性子宫内膜息肉首选宫腔镜下子宫内膜息肉切除术（transcervical="" resection="" of="">
2.5子宫畸形
RIF最常见的子宫畸形包括单角子宫、鞍状子宫、子宫纵隔等，前两者尚没有针对性的治疗可以显著改善RIF 生殖预后。Cholkeri-Singh［2］报道具有生育力的患者中子宫纵隔的发生率为38 %。子宫纵隔可能由于子宫内膜供血不良、纵隔缺乏血管网络，以及宫腔压力增加伴宫颈功能不全，与纵隔相关的黄体功能不全等原因，不孕、流产、早产等发病风险增加。子宫纵隔RIF患者首选宫腔镜下子宫纵隔切除术（transcervical resection of septum,TCRS），可能会从积极的处理中获益而优化妊娠结局［12］。手术尽量在增生期进行，必要时术前应用GnRHa药物，减少内膜及血管对手术操作的影响，保护正常子宫内膜。术中辅助腹腔镜或超声进行手术全程的监护，有利于最大程度矫正子宫腔形态。横向切割纵隔，对于纵隔较大、基底部宽者考虑部分切除，直至宫底。切除可以选择剪刀或者电外科针或环切，二者各有利弊，但是后者对子宫内膜和子宫肌层有热损伤的负面效应，增加宫腔粘连的发生，及存在妊娠时子宫破裂的潜在风险。术后预防粘连是关键。宫腔放置IUD、宫腔注入粘连剂（几丁糖、医用透明质酸酶等）、术后放置Foley球囊、口服或阴道用雌孕激素等，但其疗效并不确定，国内外学者意见尚不统一。TCRS术后3个月可尝试受孕，所有妊娠者在妊娠或分娩过程中, 需要特别关注子宫破裂、胎盘植入等严重并发症发生。
2.6宫腔粘连
宫腔粘连（intrauterine adhesion，IUA）多是由于炎症、宫腔手术操作等导致子宫内膜基底层被破坏，不能重新生长，特别对于内源性雌激素水平低下者，宫腔内肌层裸露而发生。根据ESGE分类标准分为Ⅰ~Ⅴ度：Ⅰ度：宫腔多处有纤维膜样粘连带，两侧宫角及输卵管开口正常。Ⅱ度：子宫前后壁之间有致密的纤维粘连，两侧宫角及输卵管开口正常。Ⅲ度：纤维索状粘连致部分宫腔及一侧宫角闭锁。Ⅳ度：纤维索状粘连致部分宫腔及两侧宫角闭锁。Ⅴ度：粘连带瘢痕化致宫腔极度变形及狭窄，粘连带致宫腔完全消失。宫腔镜宫腔粘连切除术（transcervical resection of adhesions，TCRA）是IUA患者的唯一有效治疗方式，单纯药物治疗无效；没有症状和生育要求的IUA患者可不治疗或期待观察。宫腔镜下可通过钝性分离，锐性分离，单、双极切开的方式恢复宫腔形态，目前尚不明确哪种粘连分解的宫腔镜操作对临床结果和妊娠结局更为有利。TCRA术中可联合腹腔镜、超声、荧光镜等监测，在原有粘连空间或空隙中进行，避免在肌层中造成假性通路或打开新的空间，防止子宫穿孔。IUA的治疗效果可以通过解剖重建、月经恢复和妊娠结局等指标来评价，这些预后指标都与初次粘连的严重程度密切相关。术后IUA复发率高。根据Allnany 等［13］研究提示，TCRA术后IUA复发率为3 %~23 %，严重粘连的复发率20 %~62 %，术后1~2月宫腔镜复查，必要时多次手术。也有学者提出TCRA术后1周复查宫腔镜，可以早期干预已经发生的粘连，有利于最大程度预防严重粘连的发生。宫腔放置IUD、Foley球囊、羊膜移植物、宫腔注入预防粘连药物（几丁糖、医用透明质酸酶等）、外源性雌孕激素等，对预防粘连有一定效果，但是哪种方法更确切尚无定论。另外阿司匹林、硝酸甘油、枸橼酸西地那非等用于IUA患者可能通过提高子宫肌层的血流供应而改善RIF妊娠结局。
2.7内膜不典型增生和子宫内膜癌
近年来，子宫内膜不典型增生、子宫内膜癌的发生率明显上升，且趋于年轻化，严重威胁女性健康及生育功能，与肥胖、糖尿病、高血压、不孕等疾病以及雌激素、三苯氧胺等药物长期作用相关。对于有生育要求的子宫内膜不典型增生、子宫内膜癌患者，2014年美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network,NCCN）指南建议对希望保留生育功能的子宫内膜样腺癌（endometrioid endometrial adenocarcinoma，EEC）（Ⅰa期）患者，推荐选用持续孕激素疗法，孕激素能够有效地将异常子宫内膜细胞转化为正常细胞，可以取得较好的临床缓解率，约为25 %~94 %［14］，包括左炔诺孕酮宫内缓释系统（levonorgestrel-releasing intrauterine system，LNG-IUS）和口服孕激素等，可以考虑醋酸甲地孕酮160 mg/d 或醋酸甲羟孕酮 500 mg/d 等，但孕激素种类、剂量各不相同，尚无统一的孕激素治疗方案。近年来有报道GnRHa药物可以作为有生育要求子宫内膜不典型增生、早期子宫内膜癌患者孕激素的辅助治疗，其有效率可以达到77 %~100 %［15］。但其具有用药周期长约6~12月及低雌激素症状和骨量丢失的不良作用，对于孕激素治疗不满意的有生育要求患者，成为首选治疗方式。也有研究报道芳香化酶抑制剂对子宫内膜不典型增生、子宫内膜癌有一定疗效，但尚无定论。而宫腔镜手术治疗因为其有增加病变进展的风险，而不作为首选方案。子宫内膜不典型增生、子宫内膜癌具有较高的复发率及恶变率，患者应每隔3月子宫内膜活检随访，直至获得连续2次阴性组织学结果。由于药物治疗满意后复发的风险依然存在，因此患者应在内膜再次出现异常前尽快完成生育［16］。主张适当放宽助孕适应证，积极干预，辅助妊娠。对输卵管及精液条件允许的患者可以先监测排卵，同时建议患者积极进行人工授精。若监测排卵或人工授精2~3个月受孕失败，或存在其他IVF适应证，应尽快行IVF治疗，尽可能缩短患者药物治疗结束与获得妊娠的时间，降低复发率。同时妊娠过程中的高孕激素状态也可以很好地抑制细胞异常增生，有利于子宫内膜的保护。完成生育后或内膜取样发现疾病进展，即行全子宫+双附件切除+手术分期。
综上所述，宫腔病变作为导致患者不孕不育的关键因素，严重影响辅助生殖技术的妊娠结局，药物及宫腔镜微创手术的临床应用策略，在治疗疾病的基础上，改善内膜状态，提高子宫内膜的容受性，改善妊娠结局，为临床妊娠和抱婴回家争取最大的利益。
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