消化道出血后的抗栓治疗策略

消化道出血是急诊常见的急危重症之一，近年来为了预防心脑血管疾病，口服抗血小板或抗凝药物的患者不断增多，使此类消化道出血比例增加。一项包括 14 个临床试验的 Meta 分析发现，每天口服 75~300mg 阿司匹林的患者消化道出血的风险每年增加 0.12%，使用双联抗血小板药物的患者消化道出血发生率为 1.3~2.7%。口服华法林者每年 5~8/1000 人（较普通人群增加了 3 倍）出现消化道出血 。

消化道出血停止后如继续抗栓治疗，可能再次诱发消化道出血，如停止抗栓治疗可能会增加心脑血管系统血栓的发生率。目前针对消化道出血后是否继续抗栓治疗及恢复的时机尚无定论，故本文将对消化道出血后的抗栓治疗策略问题做一阐述，希望有助于急诊医生的临床决策。

1 消化道出血后恢复抗血小板治疗的临床研究及推荐

1.1 目前的相关临床研究

2010 年 Sung 等进行了一项小型随机对照研究，共入选了 156 例因二级预防（即预防已明确的心血管疾病）口服阿司匹林并出现消化道出血的患者，经内镜治疗消化道出血后，被随机分为口服阿司匹林组（每天 80 mg）和安慰剂组，所有的患者同时口服 PPI，随访 8 周，主要终点事件是再发消化道出血，次要终点是全因死亡。阿司匹林组消化道再出血的发生率增加，但两组之间的差异无统计学意义（HR 1.9， 95%CI=0.6~6.0，
>0.05），而阿司匹林组的全因病死率显著降低（HR0.2,95%CI=0.05~0.9,P<0.05），因此作者认为对于内镜可以控制的消化道出血，没有必要中断阿司匹林。另外该研究发现阿司匹林组消化道再出血主要发生在最初的 5 d，安慰剂组有 5 例因血栓事件死亡，其中 3 例发生在第 1~12 天之间。

Derogar 等 进行了一项类似的小样本的回顾性研究，共纳入 118 例因口服阿司匹林（每天75~160 mg）而发生消化道出血的患者， 60% 的患者在出血事件后继续阿司匹林治疗（20% 在 1周左右重新口服阿司匹林， 40% 无中断持续口服）。随访 6 个月发现，对于存在心血管基础疾病的患者，停止阿司匹林与增加的病死率相关（HR6.8,95%CI=1.3~35.4， P<0.05）。共 7 例患者因消化道再出血入院，其中 3 例在阿司匹林组，但并不是致命的出血，因患者数量太少无法进一步分析差异是否有统计学意义。

虽然目前具有指导意义的临床试验不多，但现有的研究大都认为消化道出血后继续阿司匹林对预防血栓事件再发和降低病死率均有好处。

1.2 消化道出血后恢复抗血小板治疗的推荐

美国胃肠病学会在 2012 年提出，对于口服低剂量阿司匹林的患者，当发生消化道出血时，推荐暂停阿司匹林 ，并应区分其目的是初级还是二级预防治疗。如阿司匹林为二级预防作用，大部分患者在出血停止后应尽早恢复使用（理想的是 1~3 d，至少在 7 d 内），同时应该协同使用 PPI ；如阿司匹林是为了初级预防（即尚未明确的心血管疾病），建议停用阿司匹林。

服用氯比格雷者出现消化道出血时，与专科医生协商前不推荐自行停用。对于血栓事件高危患者（急性冠脉综合征、药物涂层支架 12 个月内，裸支架 6 个月内），不建议中断抗血小板药物，如果必须停用氯比格雷，建议不超过 5 d，否则支架内血栓的风险增加 。除冠脉支架外的其他需要抗血小板治疗的情况， PPI 联合 75 mg 阿司匹林优于单用氯比格雷，因后者发生再出血的风险更高，尤其对于既往有溃疡出血病史的患者 。

最近大多数指南也推荐在消化道出血控制后尽早恢复抗血小板药物，尤其是血栓事件高发的人群（如近期冠脉支架置入者），在早期内镜控制消化道出血的前提下，推荐继续双联抗血小板治疗。对于危及生命的无法控制的消化道出血，或者出血位置不明确时，推荐与心血管专家协商后，停止抗血小板治疗。至于停药的安全时间， Burger 等 的 Meta 分析发现，从停止阿司匹林到发生急性冠脉综合征的时间为 8 d，脑血管事件为 14 d，急性外周血管综合征为 25 d。因此抗血小板药物（尤其是阿司匹林）停止 7 d 是合理的。

目前尚无新型 P2Y12 拮抗剂及双联抗血小板的相关临床研究，上述药物导致消化道出血后应与心血管专家协商并权衡利弊。 如需继续抗血小板治疗，建议更换为较弱的抗血小板药物 ；对于近期无冠脉支架置入者，建议待消化道出血停止后再考虑恢复抗血小板治疗 ；对于消化道出血高危患者但又需要双联抗血小板治疗的，最初的建议是加用 PPI，但因两类药物之间的相互作用（尤其是氯比格雷和奥美拉唑），使临床决策变得复杂，应综合消化道出血、心血管疾病风险及个体差异等因素，可考虑联用泮托拉唑或雷贝拉唑。

2 消化道出血后抗凝治疗的临床研究及推荐

2.1 目前的相关临床研究

目前该方面的临床研究有限，而且主要是针对华法林的一些回顾性研究。 Lee 等进行了一项小型的回顾性分析，随访了 58 例心脏瓣膜病口服华法林发生消化道出血者 , 结果发现恢复抗凝者中3 例发生了再出血（其中 2 例为口服华法林者， 1例为肝素过度治疗者），分别发生在首次消化道出血后的第 5、 11 和 14 天，但并没有致命性的出血。在恢复华法林治疗的患者中没有发生血栓事件，但在停止华法林治疗的 36 例患者中有 6 例血栓事件。

Witt 等 进行的单中心回顾性分析，共纳入 442 例华法林导致消化道出血的患者，根据消化道出血后是否恢复华法林治疗分为两组，其中260 例患者在出血后的第 4 天恢复华法林， 41 例患者一直未停药。 90 d 后发现，恢复华法林的患者中只有 1 例出现血栓（0.4%），而未恢复华法林者中有 11 例（5.5%）（HR 0.05,95%CI=0.01~0.58，P=0.002）。另外，在 14 d 内恢复抗凝的患者无新发血栓形成，而未抗凝者中 3 例发生了致命性的血栓事件（脑血管栓塞）。恢复华法林治疗的患者再出血的风险有所增加，但差异无统计学意义（HR1.32,95%CI=0.50~3.57， P=0.10），如果在第 1~7 天内恢复华法林，再出血比例将显著增加（6.23% vs12.4%， P=0.03）。随访期间，共 52 例患者死亡，但并无因消化道再出血而死亡者，且恢复华法林与更低的病死率相关（HR 0.31,95%CI=0.15~0.62，P<0.01）一项更大的包括 1329 例患者的临床研究也证实了上述结果 ，此研究中所有患者因房颤口服华法林，剂量因人而异，其中 653 例患者在消化道出血停止后（平均 50 d）恢复华法林，经过长达2 年的随访，其血栓风险（HR 0.71， 95%CI =0.54~0.93,P=0.01）和病死率（HR 0.67， 95%CI=0.56-0.81, P<0.01）均显著降低，再出血发生率并没有显 著 增 加（HR 1.18， 95%CI=0.94~1.10,P=0.47）。

未恢复华法林组有 4 例患者因血栓事件死亡，恢复华法林组只有 1 例因消化道再出血而死亡。随后又根据华法林恢复的具体时间细化分层，结果 发 现 获 益 最 大 风 险 最 小 的 恢 复 华 法 林 的 时间 是 第 7~15 天， 因 为 此 组 的 血 栓 发 生 率（HR0.48, 95%CI=0.20~1.15,P=0.09） 和 病 死 率（HR0.56,95%CI=0.33~0.98, P=0.04） 均 显 著 降 低， 同时消化道再出血的发生率也并没有显著增加（HR1.03,95%CI=0.45~2.35, P=0.93）。

另一项关于消化道出血后抗凝药物恢复问题的单中心临床研究 ，共纳入 197 例接受抗凝治疗而发生消化道出血的患者（其中华法林 145例， 依 度 沙 班 15 例， 达 比 加 群 12 例， 利 伐 沙班 11 例，阿哌沙班 2 例，普通肝素 12 例），根据出血停止后是否恢复抗凝及抗凝中断的时间进行分组，经过 90 d 的随访发现，主要的血栓事件发生在第 2-8 周，抗凝治疗与更低的血栓风险（HR 0.121， 95%CI=0.006~0.812,P=0.03） 相关 ； 14% 的患者因消化道再出血入院，出血发生的中位时间为第 13 天。虽然恢复抗凝的患者消化道再出血的风险更高，但两者之间并差异无统计学意义（HR 2.17， 95%CI=0.861~6.67,P=0.10），恢复抗凝治疗与病死率的增加无关（HR 0.632，95%CI=0.216~1.89,P=0.40）。

2.2 消化道出血后抗凝治疗的推荐

消化道出血后恢复抗凝治疗有利于降低血栓事件的发生率和全因病死率，虽然大多数研究发现恢复华法林，尤其是早期（出血停止的 7 d 内），增
加了消化道再出血的风险，但与停止华法林者相比差异并无统计学意义。针对华法林以外的其他抗凝药物的相关临床试验并不多 ，但结合药物本身
的药代动力学特点及患者的个体差异，恢复抗凝治疗时应全面评估再发出血 ( 见表 1) 和血栓的风险( 见表 2)，争取把再出血的风险降到最低。具体措施包括应用 PPI 和清除 HP ；如需华法林抗凝可更严格控制 INR ；如选择新型口服抗凝药物，可以考虑消化道出血风险较低的阿哌沙班 ；对已使用阿哌沙班者可考虑将剂量降低为 2.5 mg 每天 2 次 。

对于血栓高危人群如围术期患者，近期研究建议术前采取短效或静脉抗凝药物，消化道出血后建议尽早恢复抗凝治疗，在内镜控制出血后的 48 h可使用低分子肝素，如无新发出血， 72 h 后可以逐渐加量。

总之，抗栓治疗像一把双刃剑，降低血栓事件发生率的同时增加了消化道出血的风险，出血停止后恢复抗栓治疗虽然会增加再出血的风险，但可显著降低患者的血栓事件发生率及病死率，故早期恢复抗栓治疗总体上利大于弊，尤其对于因二级预防而进行抗栓治疗的患者。恢复抗栓治疗前既要充分评估患者再出血的风险、已发生消化道出血的程度及控制难易程度等，又要评估患者发生血栓的风险、合并疾病等。结合现有文献，个人认为在消化道出血停止后的 7 d 内可恢复抗血小板治疗， 7~15 d 可恢复抗凝治疗，因此时恢复抗栓治疗患者获益最大且再出血风险最小。目前相关的临床研究数量不多，且均为回顾性，结论可能存在争议，期待更多相关的临床研究，尤其是前瞻性、针对新型口服抗凝剂及抗血小板药物的随机对照试验。