编前语
去年年底，复旦大学附属中山医院主任医师张静曾对JAMA发表的一篇文献进行编译，以《青霉素过敏并非永久持续存在》为题在《呼吸界》分享，读者们至今对此兴趣不减——青霉素过敏就一定不能用青霉素？患者过敏但首选治疗又是青霉素类药物咋办？青霉素过敏也能做青霉素皮试？做的时候要注意啥？哪类人不宜做？
近来，张静教授查阅文献资料对这些问题一一进行解答，希望能够引起行业内外对「青霉素过敏」及青霉素皮试的关注和讨论，进而推动澄清认识、规范实践。
「青霉素过敏」一定不能用青霉素了吗？
首先，我们来看一下β-内酰胺类药物变态反应的分类：
* 速效型反应，1小时之内
其中，最大威胁来自过敏性休克，因其发生迅速、重者致死，医生们谈论「青霉素过敏」时最担心的就是过敏性休克；但是，在询问病史时，患者理解的「过敏」往往是和使用药物有关的任何不适，有些甚至和药物本身毫无关系。
实际上，医生做出「青霉素过敏」的诊断往往基于患者在儿童阶段可能出现过的经历，回答有青霉素过敏史的患者实际上仅有10%对青霉素过敏。青霉素过敏率（allergy）约为5~10%，其中过敏性休克仅为4~15/100 000；死亡率则更低，为1/32 000~100 000。青霉素过敏反应（anaphylaxis）大多不会持续存在。Ⅰ型变态反应是由IgE介导的，而IgE抗体半衰期为10~>1000天。急性过敏反应患者IgE水平迅速下降，5年内50%过敏患者脱敏，10年内80%脱敏。
因此，患者报告的「青霉素过敏」不一定意味着真正过敏，过敏性休克则更少。可见，「青霉素过敏」一定不能用青霉素了吗？回答显然是否定的。
遗憾的是，因为患者报告的「青霉素过敏」而回避使用青霉素类药物，是国内外普遍存在的现象。这导致患者只能使用疗效更差、毒性更强且价格昂贵的抗生素，例如甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌感染（首选奈芙西林等青霉素类药物）、粪肠球菌感染（首选氨苄青霉素）、梅毒（首选苄星青霉素）等感染患者如果因为没有必要的规避青霉素类药物，则不得不去使用万古霉素、喹诺酮类药物等，这些药物抗菌谱过于广泛，会增加抗生素耐药的风险，不良反应发生率也更高。
患者报告「青霉素过敏」，而所患疾病的首选治疗又是青霉素类药物，这时应该如何处理呢？
如下图所示，询问到「青霉素过敏」后的规定动作应该是仔细询问过敏史，包括发生的时间、当时的疾病情况、过敏的表现及当时的处理等等。不太能确定是否为IgE介导的过敏反应、或者不是IgE介导的过敏反应但希望确切排除时，就应该进行规范的青霉素皮试。
「青霉素过敏」还能做青霉素皮试吗？
从「青霉素过敏」的处理流程我们可以看到，对于是否能够使用青霉素类药物，青霉素皮试是非常重要的鉴别手段。但是，青霉素皮试液的说明书上白纸黑字写着「青霉素过敏者禁用」，这成为拒绝皮试的理由。
应该澄清的是，皮试液说明书上「青霉素过敏者禁用」指的是明确的IgE介导的速发型反应（尤指过敏性休克）这种过敏情况。这里就不得不谈到「过敏反应/超敏」和「过敏性休克」中的「过敏」的英语表达，前者是allergy/hypersensitivity，词意为a state of altered reactivity in which the body reacts with an exaggerated immune response to a foreign agent，涵盖前述4种变态反应类型；后者是anaphylaxis，词意是a rapidly progressing， life-threatening allergic reaction，专指IgE介导的Ⅰ型变态反应，anaphylaxis shock是固定搭配；可见两者涵义差别甚大，但是均翻译为「过敏」，这就不可避免地带来了混淆。
实际上，青霉素皮试是一种用于诊断青霉素过敏的手段，是评估患者对青霉素及相关药物是否存在速发型变态反应的最快速、最敏感且最符合成本效果的试验方法，可用于排除既往青霉素反应史不明（如单纯性荨麻疹或非特异性皮疹）患者的速发型反应。它检测患者肥大细胞上有无变应原特异性IgE，仅对IgE介导的Ⅰ型变态反应有预测作用，主要价值在于预测敏性休克风险，不能预测其他类别变态反应。
当然，并非所有患者都能进行青霉素皮试。哪些情况不宜进行？
（1）在全身性过敏反应发作后的数周内，这是因为全身性过敏反应引起肥大细胞大量激活并且在一段时间内可能呈低反应性，会导致假阴性，有此类病史的患者应在至少4周后再进行皮肤试验；
（2）过敏性休克高危人群，例如哮喘控制不佳、小剂量过敏原导致严重过敏反应病史等；
（3）存在某些皮肤疾病（慢性荨麻疹和皮肤划痕症），这是因为其皮肤反应过度，如果控制不当，可能会出假阳性结果；
（4）既往使用青霉素引起过严重剥落性反应，这是因为皮试时即使接触微量的药物也可引起复发性症状；
（5）患者目前使用的药物会干扰青霉素皮肤试验的结果，如抗组胺药；
（6）如果进行青霉素皮试会出现全身性过敏反应，而正在使用的其他药物又会影响其治疗，如β受体阻滞剂和血管紧张素转换酶抑制剂。
规范的青霉素皮试应怎么做？
规范的青霉素皮试包括正确的皮试液、严谨的操作流程以及有资质的团队等方面。
首先是皮试液。青霉素过敏性反应（anaphylaxis）是一种Ⅰ型变态反应，其机制是青霉素类药物的裂解产物作为半抗原与血清蛋白结合形成抗原，是IgE介导肥大细胞脱颗粒的过程。半抗原的种类包括：
（1）主要抗原决定簇，即青霉噻唑-多赖氨酸等水解产物；
（2）次要抗原决定簇，导致90~95%过敏；
（3）半合成青霉素的侧链。因此，理想的皮试液必须包括主要决定簇和次要决定簇（青霉素G），可选次要决定簇混合剂（MDM）、氨基青霉素。皮试液中还应包含阳性和阴性对照品。
青霉素皮试应该只能由接受过专门训练的人员进行，国外通常是过敏专科医生。
操作流程方面，应首先进行表皮（点刺）皮肤试验，如果试验结果呈阴性，则继续进行皮内注射试验。
虽然自采用现代皮肤试验方法以来，其引起致命性全身性过敏反应的情况还未见报道，但仍应在准备好治疗和抢救的条件下进行。
对有青霉素过敏史的患者实施青霉素皮试除了为患者保留使用青霉素类药物的机会，还有什么额外好处？
研究表明，在所谓「青霉素过敏」的患者中开展规范的青霉素皮试，使得Mayo诊所外科患者术前万古霉素的使用率降低为原来的1/10，Cleveland诊所喹诺酮类、万古霉素、克林霉素的使用率分别下降了64%、55%、69%。这对于抗菌药物使用多样化和个体化、耐药控制的重大价值是不言而喻的。
要点
对有青霉素过敏史的患者进行系统性皮肤试验，结果表明大多数患者事实上并不过敏或者随着时间流逝已经不再过敏。
过敏详情结合青霉素皮试能够鉴别那些可以安全使用青霉素及其他β-内酰胺抗生素的患者。
青霉素皮试应由专业人员规范操作与解读。
使用青霉素类药物时第一个剂量应在医疗观察下使用，口服比静脉剂型安全。
重新应用青霉素类可降低抗生素成本、优化抗生素选择，以及减少与广谱抗生素相关的并发症，呼吁将青霉素过敏管理纳入抗菌药物管理计划。
参考文献
[1] 国家卫生计生委抗菌药物临床应用与细菌耐药评价专家委员会，青霉素皮肤试验专家共识.2017，97（40）:3143-3146.
[2] Trubiano JA， Adkinson NF， Phillips EJ. Penicillin Allergy Is Not Necessarily Forever. JAMA. 2017;318（1）:82-83.
[3] 周炯， 马小军. 头孢菌素的皮试与规范使用. 中国社区医师， 2014， 30（606）:16-17.
[4] Uptodate中青霉素皮肤试验、青霉素过敏患者其他β-内酰胺类的使用、头孢菌素过敏等条目。
作者介绍
张静
复旦大学附属中山医院呼吸与危重症医学科主任医师、副教授、硕士生导师；中华医学会呼吸病学分会青年委员、慢阻肺学组委员、感染学组秘书；中国医师协会呼吸分会感染工作委员会委员、青年工作委员会委员；上海市医学会呼吸分会感染学组副组长 等。
