黄峻
南京医科大学第一附属医院
一. 急性心肌梗死(AMI)急性期β受体阻滞剂的规范化应用
ST段抬高心肌梗死(STEMI)急性期的应用
1.首先评估并确定患者没有应用β受体阻滞证。如有以下情况应暂缓使用：⑴.伴急性心力衰竭、有症状的持续性低血压、低心排血量或心原性休克；⑵. 有发生心原性休克的高危因素：高龄(年龄＞70岁)、血压偏低(SBP＜120mmHg)、心率快(窦性心率＞110次/分)；⑶.有β受体阻滞剂的相对禁忌证：P-R期＞0.24秒、二度或三度房室传导阻滞、活动性哮喘或反应性气道疾病等。
2.无禁忌证的STEMI患者应常规应用β受体阻滞。在发病后24h內口服酒石酸美托洛尔(平片)，从低剂量开始逐渐加量，2-3天后換用相应剂量琥珀酸美托洛尔(缓释片)。美托洛尔平片起始剂量为12.5-25mg,q8-12h，第2-3天继续首日剂量或酌情加量，以后可改为同样剂量美托洛尔缓释片维持使用。
3.发病早期有β受体阻滞剂使用禁忌证的STEMI患者应在24h后重新评估，只要不存在上述禁忌证，应尽早使用(Ⅰ,C))。如存在相对禁忌证宜用小剂量，能耐受者可继续使用。
4.静脉应用β受体阻滞剂适用于：(1)合并持续性心房颤动或心房扑动并出现心绞痛，但血液动力学状态稳定的患者(Ⅰ,C)。(2)合并顽固性多形性室性心动过速，同时伴交感风暴表现者(Ⅰ,B)。(3)伴严重和难治的心绞痛或高血压，其他药物无法控制，并有诱发急性心力衰竭和心肌梗死范围扩大可能性(Ⅰ,C)。可选用艾司洛尔或美托洛尔静脉制剂。艾司洛尔用法：0.5mg/kg/min，注射1分钟，随后以0.05mg/kg/min维持；如疗效不佳，4分钟后可重复给予负荷量并将维持量以0.05mg/kg/min的幅度递增，最大可加至0.2mg/kg/min。美托洛尔的用法：首剂2.5-5mg溶于生理盐水后缓慢静脉注射至少5min,在30min后可根据患者心率、血压和心绞痛缓解情况，酌情重复给药，总量不超过10mg，病情稳定后改为口服药物
5.β受体阻滞剂应用过程中应注意观察。着重监测心率、血压和心功能状况。
非ST段抬高急性冠脉综合征(NSET-ACS)急性期的应用
如无上述β受体阻滞剂禁忌证,应在发病后24h内开始常规口服应用(Ⅰ,B)。应用方法同STEMI。常用药物除美托洛尔，亦可应用阿替洛尔、比索洛尔和卡维地洛等。对于心绞痛发作频繁、心动过速、血压较高的患者，采用其他药物无法控制时可使用静脉β受体阻滞剂如艾司洛尔、美托洛尔等，以尽快控制血压、心率和缓解心绞痛发作。
AMI急性期病情稳定后β受体阻滞剂的应用
慢性稳定性冠心病患者原则上β受体阻滞剂应长期和终生应用。临床研究表明MI后稳定性冠心病患者长期应用β受体阻滞剂是二级预防的重要措施，不仅可以预防MI再发，减少AMI后的心血管事件，还可以预防心力衰竭的发生。冠心病(尤其有MI史)是心力衰竭发生的主要病因之一。冠心病伴MI患者无论是否伴心功能降低(如LVEF下降)均应常规使用β受体阻滞剂，以预防心肌重构和心力衰竭。
二．AMI急性期为什么要应用β受体阻滞剂？
AMI是一种死亡率极高的心血管疾病，发作后只有约半数患者能活着到医院就诊，后者中又有近半数在医院首日死亡，此后仍会被各种合并症夺去生命。因此，通常情况下AMI幸存者不到1/4。现代的药物治疗尤其早期冠脉血运重建术包括冠脉支架术(PCI)和冠脉旁路移植术(CABG)使入院后的患者预后显著改善，病死率和各种合并症发生率显著降低。
入院后患者的死因各种各样，第一个24小时大多为心脏性猝死，尔后可出现急性心力衰竭、休克、严重的心律失常(缓慢性或快速性心律失常)，尤其室性快速性心律失常，并可出现交感兴奋电风暴（“交感风暴”）。這些状况的发生与严重的心肌缺血、梗死范围扩大进展、窒壁瘤形成、各种机械性合并症、心肌重构和电重构等密切相关。交感神经系统的激活和过度兴奋在上述各种状况的发生机制中均发挥了重要作用。
β受体阻滞剂在AMI急性期治疗中的作用可慨括为：⑴.阻断心脏β1受体减慢心率，抑制心肌收缩力，减少心肌缺血和氧耗，⑵.防止室壁瘤破裂和梗塞心肌范围的扩张，⑶.通过延长心肌有效不应期，提高心室颤动阈值，可降低恶性室性心律失常发生率，⑷.抑制和延缓心肌重构，预防心力衰竭。因此，β受体阻滞剂不仅有利于缩小MI面积，减少复发性心肌缺血，而且也是预防AMI后各种并症，降低急性期病死率确定有效的主要药物之一。
三.为什么AMI后需早期应用β受体阻滞剂
自β受体阻滞剂问世，其在AMI患者中应用的争论从末停息。反对早期(24小时内)或入院后即刻应用的理由是此时患者血流动力学状态极不稳定，β受体阻滞剂有可能使之进一步恶化而诱发更严重的并发症如急性心力衰竭、血压持续下降，甚至发生心源性休克。而且，可能因β受体阻滞剂的应用，血压降低而减少冠脉血液灌注，导致梗塞后损伤和缺血心肌区域的进一步扩展，使病情加重和恶化。因此，主张在24-48小时后开始应用β受体阻滞剂，即延迟应用。
后来的临床研究发现，AMI后患者早期死亡的原因主要为心脏性猝死，多见为心脏破裂和原发性心室颤动，这两种状况一旦发生，治疗和抢救成功率极低，重在预防。β受体阻滞剂正是预防這两者所致心脏性猝死最有效的药物。早期应用确有必要。
一项荟萃分析包括在广泛应用溶栓治疗和抗血小板药物之前的随机临床试验，结果表明早期起始应用β受体阻滞剂组病死率显著降低13％，不过，即使延迟应用患者仍可持续获益。分析还表明β受体阻滞剂应用的获益是独立于溶栓治疗和ACEI疗效之外的。晚近的一项包括73396例ACS患者的荟萃分析表明，β受体阻滞剂可显著降低住院死亡率8％，心原性休克并未增加。
四.为什么STEMI后首先选择应用口服美托洛尔？
如何用好β受体阻滞剂和选择何种药物和剂量、以及采用何种给药方式也一直存在争议。起初β受体阻滞剂应用均静脉给予，分次静脉推注，旨在使患者尽快获益，COMMIT试验后便改采用口服给药。
COMMIT试验是迄今样本量最大的应用β受体阻滞剂的临床试验。入选45852例24h内发生AMI的患者，随机至美托洛尔组(先静注继以口服)和安慰剂对照组。β受体阻滞剂并未降低主要终点(死亡、再梗死或心脏骤停的复合终点)发生率，但再梗死和心窒颤动发生率显著降低，与此同时，心源性休克发生率则显著增加。
该试验提示在AMI应用β受体阻滞剂前，需关注和评估监测患者血流动力学状态，排除存在可能的禁忌证，才能使患者获益又不会增加风险；也提示不宜常规应用静脉制剂，攺为单用口服制剂较为合适，也不宜应用大剂量，需根据患者情况个体化选择适宜剂量，以小至中等剂量为宜，可酌情增减。该试验出现早、样本量大，其证据产生过重大影响，故该试验所用的药物美托洛尔便成为临床应用的首选。
大样本的注册研究也证实，有心原性休克风险的患者早期(24h内)应用β受体阻滞剂可显著增加心原性休克和死亡的发生率。
五. 其他类型β受体阻滞是否可以应用？
可以的。早期随机试验表明应用阿替洛尔、普萘洛尔、噻吗洛尔治疗AMI均有效，后来研究证实新一代β受体阻滞剂美托洛尔、卡维地洛，以及比索洛尔可能疗效更好。
卡维地洛是一种β受体和α受体阻滞剂，在用于AMI患者中具有一定的优势，其α受体阻滞作用使血管扩张，降低外周阻力，从而减轻心脏负荷，适用于MI后伴左室功能障碍的患者。在CAPRICORN试验中入选1959例LVEF≤40％的患者，结果表明长期应用卡维地洛与安慰剂组相比全因死亡率显著降低23％，且其益处是在应用ACEI基础上壘加的。
在ISIS-2試验中应用阿替洛尔(5-10mg静注，继以100mg/d口服)，患者病死率显著降低15％。在TIMI-ⅡB试验中即刻起始应用β受体阻滞剂优於延迟应用(6-8天后起始)。
六.AMI急性期应用β受体阻滞剂有国外的经验吗？
2013美国ACCF/AHA STEMI指南认可COMMIT/CCS-2高质量的循证医学成果，指出该研究探索高剂量口服美托洛尔的疗效和安全性，其中对再发心梗和心室颤动事件的降低较为显著。指南对β受体阻滞剂Ⅰ类推荐：（1）STEMI发病24h内，需口服β受体阻滞剂，除非有以下禁忌：心力衰竭、低心排量、有增加心源性休克危险的可能情况，或其他禁忌（如ＰＲ间期大于0.24s，二或三度房室传导阻滞，哮喘，或气道高反应性）。（2）如无禁忌，住院或出院后长期口服β受体阻滞剂。（3）如有禁忌证，STEMI入院24h内，若需要口服β受体阻滞剂，则需要评估ＳＴＥＭＩ患者情况。Ⅱａ类推荐：若交感神经高度兴奋或持续缺血表现，如无禁忌，可静脉使用β受体阻滞剂。
2014美国 AHA/ACC NSTE-ACS指南推荐尽早口服β受体阻滞剂。NSTEMI患者不合并下列任何一项者，发病后最初24小时内应服用β受体阻滞剂：心衰体征，低心输出量状态证据，心源性休克危险增加，或者其他口服β受体阻断剂的禁忌证（PR 间隔超过0.24秒，二度或三度心脏传导阻滞、活动性哮喘，或反应性气道病）（I A）。
2012年欧洲ESC急性ST段抬高性心肌梗死治疗指南：在有心力衰竭或左心室功能障碍的患者，有指征应用口服β受体阻滞剂治疗。
2013英国NICE 指南推荐AMI患者应尽早，长期使用β受体阻滞剂，适应证为无禁忌证的所有患者，包括伴难治性高血压或持续心肌缺血的患者。个体化应用：建议酒石酸美托洛尔口服25-50mg,q6-12h，2-3天后转换为每日两次给药，或琥珀酸美托洛尔每日一次给药；若耐受则可滴定至每日给药200mg。禁忌证为：有心衰症状，低心输出状态，增加的心源性休克风险，持续性的一度或更高的房室传导阻滞，反应性呼吸道疾病。
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