编译：钠镁
来源：肿瘤资讯
流行病学
· 结直肠癌是较常见的胃肠道恶性肿瘤，在世界范围内、无论男女，其发病率和死亡率均位于前五位。
· 发病率最高的为北美、欧洲、大洋洲等经济较发达地区，中国、日本等东亚国家的发病率也相对较高
· 结直肠癌发病率在50岁以下年龄段相对较低，随着年龄的增大而增加。发达国家发病中位年龄为70岁
· 病灶分布
因发病部位（结肠和直肠）不同而具有不同的风险因素、生物学特征、发病机制
最常见的发病部位为近端结肠（42%），其次为直肠（28%）
性别差异：近端结肠癌—女性＞男性
年龄差异：随着年龄增加，近端结肠癌比例明显增加，而直肠癌比例降低
病因
· 遗传：结直肠癌家族史
· 慢性肠道疾病：大肠炎症、大肠腺瘤等
· 环境：最主要的是饮食方式—“三高一低”（高热量、高脂肪、高蛋白、低纤维素），还有吸烟、饮酒、肥胖、糖尿病等
（一）临床表现
1.便血
· 不同癌变部位便血颜色不同
· 大便隐血试验
2.排便习惯改变
· 时间、次数改变，便秘、腹泻
3.粪便形状异常
· 大便会出现压痕或变细
· 伴有大便困难和肛痛
4.腹痛
· 部分患者以腹部隐痛为首发或突出症状
· 另一些患者表现为阵发性绞痛，伴腹胀
5.乏力、贫血
（二）检查
1.直肠指检：常规初筛、简单重要
2.影像学检查：B超、CT等检查在确定邻近脏器侵犯、远隔脏器转移、淋巴结转移、术后复查等方面具优越性
3.结肠镜
4.钡剂：可清晰地显示肠粘膜的溃疡型、隆起型病灶和狭窄等病变
5.肿瘤标志物
癌胚抗原（CEA）应用较早、较多，但敏感性、特异性均不高，对结直肠癌的阳性率为70%
CA19-9可用于大肠癌诊断，但特异性也不强
（三）分期
结直肠癌TNM分期
【治疗】
治疗原则
· 治疗方法：手术、化疗、放疗、靶向治疗及免疫治疗等，以外科手术为最主要的治疗手段
· 化疗的作用主要包括，根治术前的新辅助化疗、根治术后的辅助化疗和晚期大肠癌的姑息化疗
新辅助化疗：主要与放疗联合应用于直肠癌；可提高保肛率，改善生活质量，减少术后复发
辅助化疗：可根除隐匿性微转移病灶；消灭R0术后残留的肿瘤细胞；改善DFS和OS；增加治愈机会
姑息化疗：对已有远处转移或术后复发转移的大肠癌，可延长生存期，提高生活质量
· 联合放化疗
对直肠癌的治疗，放化疗密不可分，可显著提高根治术后直肠癌患者的无瘤生存率和总生存率
局部复发的患者联合放化疗可明显提高局部控制率
（一）新辅助化疗
1.概述
· 新辅助化疗常用的一线药物包括氟尿嘧啶（5-FU）、亚叶酸钙（CF）、伊立替康（CPT-11）、奥沙利铂（oxaliplatin）、卡培他滨（xeloda）等
· 临床上多采用以5-FU为基础的多种联合方案化疗，包括FOLFOX、FOLFIRI、XELODA等
2.NCCN指南
· 对于初始可切除mCRC，既往NCCN指南（截止2016年）一直推荐“化疗+靶向治疗”作为新辅助治疗方案
FOLFOX/FOLFIRI+贝伐珠单抗（ Bev ）
KRAS/RAS野生型：FOLFOX/FOLFIRI±西妥昔单抗（ Cet ）
· NEW EPOC研究表明，围术期接受西妥昔单抗联合化疗的可切除CRCLM患者OS没有获益。该研究为该领域唯一的一项前瞻性RCT，其结果为阴性；而既往指南“化疗联合靶向”的推荐并非基于循证医学证据
· 因此，2017年v1版NCCN指南对于可切除的肝/肺转移性结肠癌，明确优选新辅助化疗方案为FOLFOX/CAPEOX（2A类证据，首选）或FOLFIRI（2B类证据），而在新辅助治疗中不推荐任何靶向药物
3.ESMO指南
2016 ESMO给出了不同于NCCN的推荐
· 2016年ESMO指南首次推荐对于部分初始可切除mCRC患者围手术期可以考虑应用化疗联合靶向药物，明确提出要从"手术技术标准"和"肿瘤学预后因素"两个维度进行考量
· 推荐技术上容易切除但伴有一个或多个不良预后因素的CRCLM，术前化疗方案：
单纯FOLFOX
更强烈方案：两药化疗+靶向（Cet , Bev），或者三药化疗± Bev
（二）辅助化疗
· 结直肠癌术后辅助化疗能提高5年生存率15%左右，所有III期和部分II期患者推荐辅助化疗
· 以氟尿嘧啶为主的化疗方案是辅助化疗的基础，亚叶酸钙作为有效的生物调节剂，可增强氟尿嘧啶的疗效
1.辅助化疗的时机与时间
· 多数回顾性临床研究支持术后4-6周内起行辅助化疗
· 术后至起始辅助化疗的时间间隔与预后显著相关
· 术后辅助化疗每延迟4周，复发和死亡风险增加，疗效明显变差
· III期结肠癌的辅助化疗均应尽早开始，一般不迟于术后8周
· III期结肠癌指南推荐的辅助化疗时间为24周（6个月）
2.结肠癌的辅助化疗
（1）II期结肠癌
II期结肠癌患者辅助化疗总体获益不超过5%，不常规推荐，但应该找到最大获益者，实现个体化治疗
1) 无高复发风险的II期患者
· 予以氟尿嘧啶类单药化疗
· 氟尿嘧啶类单药辅助化疗的Ⅱ期患者，均应检测MMR—化疗疗效预测指标
· 如属于缺失型MMR（dMMR），则不推荐氟尿嘧啶类药物的单药辅助化疗
· 但dMMR者可以从FOLFOX化疗中获益
2) 有高危因素的II期患者
· 高危因素包括：肠梗阻、肠穿孔、急诊手术、T4病灶、组织分化差、检出LN＜12个、脉管或神经浸润、切缘太近、阳性或不确定等
· 推荐应用氟尿嘧啶+亚叶酸钙为基础，联合奥沙利铂
· MOSAIC研究提示，高危II期从奥沙利铂辅助化疗的生存获益接近III期
（2）III期结肠癌
III期结肠癌是辅助化疗的绝对适应证，只要患者没有化疗禁忌，均应推荐化疗
1) 氟尿嘧啶类药物是辅助化疗的重要基石
· 改良De Gramont方案
研究发现静脉5-FU的使用，应首选持续静脉推注，因此产生了该方案
静脉推注的Mayo方案和Roswell Park方案已不再被推荐使用
2) 标准辅助化疗方案：以氟尿嘧啶+亚叶酸钙为基础，联合奥沙利铂
· 改良FOLFOX6（mFOLFOX6）
是FOLFOX6方案的改进，减少了奥沙利铂的用量，安全性更好
5-FU/LV采用了改良De Gramont方案
· CAPEOX方案
用药方便，门诊化疗
虽然手足综合征发生的比例升高，但大部分患者能够耐受
对骨髓的抑制较轻，对老年或体质差的患者使用更加安全
3) 卡培他滨方案
不劣于5-FU/LV
口服给药、方便、经济、耐受性好
3.直肠癌的辅助化疗
（1）概述
· 辅助化疗应该考虑于术后具有危险因素的直肠癌患者
· 等同于结肠癌，接受术前治疗者可缩短疗程
· 亚组分析提示以下情况能够从辅助化疗中获益：
含奥沙利铂方案在ypN+ (III期)患者
基于氟尿嘧啶的方案在ypN0 (II期)患者
· 现阶段的临床研究可能引导临床实践朝向新辅助化疗的思路发展，而通常辅助化疗也是作为其中的一部分
（2）NCCN指南
2017NCCN指南对直肠癌术后辅助治疗的推荐，其中推荐放疗的力度明显下降
1) II期
观察
化疗
化疗-单药/放疗-化疗
2) III期
化疗-单药/放疗-化疗
单药/放疗-化疗
（三）晚期结直肠癌的治疗
1.概述
· 主要治疗药物：5-FU、伊立替康、卡培他滨、奥沙利铂、靶向药物（西妥昔单抗、贝伐珠单抗、帕尼单抗）
· 不可切除的mCRC的治疗目标：延长生存期和保证生活质量并重
· 不可切除的mCRC的治疗模式：持续化疗、间歇治疗、维持治疗
晚期结直肠癌的化疗仍以氟尿嘧啶类药物为基础，联合伊立替康或奥沙利铂可使疗效显著提高
维持治疗目前已成为不可手术晚期结直肠癌合理的治疗模式，NCCN指南建议晚期结直肠癌患者接受维持治疗直至疾病进展
2.化疗方案
（1）FOLFIRI方案
· 一线治疗有效率45%左右，二线治疗有效率5%-10%，临床获益率25%-50%
（2）mFOLFOX6方案
（3）CAPEOX方案
· 适用于体质较弱者，疗效不受影响，对骨髓抑制较轻
· 奥沙利铂为主的联合方案与伊立替康为主的联合方案可互为一线和二线用药
（4）FOLFOXIRI方案
· 能显著提高近期有效率、转移灶的根治性切除率，从而延长PFS
· 对体质好，有望通过接受强力化疗缩小病灶而获手术机会的患者可采用此方案
· 毒性反应较大
（5）单克隆抗体的联合方案
1) 贝伐单抗/mFOLFIRI
2) 贝伐单抗/mFOLFOX6
3) 贝伐单抗/CAPEOX方案
4) 西妥昔单抗/mFOLFIRI
3.维持治疗
· 贝伐单抗具有充分的维持治疗的临床证据，其中贝伐单抗+卡培他滨维持治疗，是目前mCRC最佳的维持治疗方案
· mCRC一线标准治疗后，贝伐单抗的维持治疗暂不考虑联合其它TKI
· 一线使用贝伐单抗，同时维持+跨线，是贝伐单抗最优化的治疗模式
4.综合推荐
2016ESMO：基于患者分类、治疗目标、分子标志物检测等情况进行化疗/靶向药物使用的推荐
5. 原发肿瘤部位对治疗选择的影响
· 右半结肠癌指来自盲肠、升结肠和近端2/3横结肠的恶性肿瘤；左半结肠癌指来自远端1/3的横结肠、降结肠、乙状结肠和直肠
· 目前的研究表明：对于右半结肠癌，化疗或化疗联合贝伐单抗的PFS和OS优于化疗联合EGFR单抗，而ORR劣于化疗联合EGFR单抗；而对于左半结肠癌，化疗联合EGFR单抗的PFS、OS、ORR均优于化疗或化疗联合贝伐单抗
· 化疗加用西妥昔还是贝伐需要考虑的因素包括：病人的最大问题是什么，手术时机，副作用和经济状况等
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