本文作者为山东省立医院张文药师。
近期有关补钙之于骨质疏松预防是否有益的5万例病例的Meta分析甚嚣尘上，引众人围观，骨质疏松症的防治再次进入人们的视线。唑来膦酸作为2017年《原发性骨质疏松症指南》中推荐的抗骨质疏松药上市十年，她两种不同的规格、给药方法巨大的悬殊，适应证的截然不同，这些都引起笔者的特别兴趣，忍不住想探讨一下这款相对来说小众的抗骨质疏松药。
表1 两种规格唑来膦酸的基本信息对比
唑来膦酸属于第三代含氮双膦酸化合物，主要作用于人体骨骼，通过与骨表面的羟磷灰石结合位点结合尤其是骨质吸收活跃的骨表面，抑制破骨细胞的骨吸收作用，从而增加骨密度，这是唑来膦酸抗骨质疏松的机制；同时，唑来膦酸抑制由肿瘤释放的多种刺激因子引起的破骨细胞活动增强和骨钙释放，抑制骨吸收也降低了血钙，所以也用于治疗肿瘤骨转移和高钙血症。肿瘤科医生熟悉的是“择泰”，而内分泌科医生可能更常用另一个唑来膦酸——“密固达”，问题来了，这两个药物规格仅相差1mg，适应证却截然不同，原因何在？
表2 两种规格唑来膦酸的用法用量对比
相同的活性成分，单剂量仅相差1mg，一年1次和一月1次的给药频次产生截然不同的药效，当然适应证和用法用量都是经过临床试验所验证的，但出于药师的职业强迫症，我还希望能把我眼中犹抱琵琶半遮面的女神再一探究竟。理论上抗骨质疏松的目标是防范骨量流失和脆性骨折，疾病特征上与肿瘤骨转移严重而持续的骨破坏有很大不同，因此对于破骨细胞的抑制强度应该有所降低，体现在治疗强度上就是剂量的明显降低。
2002年一篇发表在NEJM的唑来膦酸Ⅱ期临床试验中显示，在1项为期1年的安慰剂对照试验中，5种不同的唑来膦酸间断给药方式均提高了绝经后女性的骨密度，这5种方式是：前3组给药间隔相同但剂量不同，即每间隔3个月给药1次，每组每次的剂量分别是0.25mg/次，0.5mg/次，1mg/次；后两组给药剂量相同但给药间隔不同，即总剂量为4mg/年，一组的给药频次为实验开始一次性给予4mg，另一组则是每6个月给予2mg。研究结果：在整个研究中，脊柱和股骨颈部位的骨密度值升高与安慰组相比P值均小于0.001，5组骨吸收生化标志物均被显著抑制，且组间无显著差异。结论：在一年的时间内5种不同间隔时间给予的唑来膦酸对骨周转率和骨密度产生的影响与每日口服双膦酸盐是相同的，每年进行一次注射唑来膦酸对绝经后骨质疏松症可能是一种有效的治疗方法。
同时文中还推测如果给予更大的剂量，在更长的间隔期内，唑来膦酸也可能有效，这也在后续临床试验包括全球多中心的HORIZON试验中得到验证，因此目前唑来膦酸用于治疗骨质疏松的用法用量为每年一次注射5mg，连续用药3年，不支持更长时间用药。
其实早该想到，对待这种问题最好的解释就是“临床试验已证实”一句话，但在惯性下还是又不死心的继续找到了以下的其他理由来佐证这种并非缓控释制剂却只需一年一次的少见用法：
唑来膦酸不在体内代谢，约有23%~55%的药物以原形在24小时内经尿液排出，终末半衰期为167小时（这应该是唑来磷酸每28天1次注射治疗肿瘤骨转移的药代学依据之一），剩下的药物在骨内长期沉积，因此对于破骨细胞长时间的抑制作用并非全部由循环系统中的药物浓度所决定。唑来膦酸与破骨细胞短时间的亲密接触可触发破骨细胞多细胞单元持续的后效应（大约3个月），同时蓄积在成骨细胞和静息骨表面，单剂量的残存效应足以干扰未来骨多细胞单元的发育成熟。但动物实验表明，唑来膦酸并不影响骨形成与矿化。
此外，患者依从性是不容忽视的因素，在一年4次与一年1次中做选择应该并不困难，因此让女神一次爱个够吧。
言归正题，2017年版指南指出骨质疏松防治主要包括基础措施、药物干预和康复治疗三部分，当旨在预防为主的基础措施之一的骨健康基础补充剂钙剂+维生素D3黄金组合的地位刚刚被大力撼动后，我们需要知道双膦酸盐是绝经后骨质疏松症的一线治疗药物，指南倾向于选择口服双膦酸盐作为初始治疗（如阿仑膦酸等药物），唑来膦酸作为一个抗骨质疏松的小众女神，自有她的用武之地，目前在指南中的定位是针对口服双膦酸盐不能耐受、禁忌、依从性欠佳及高骨折风险者(如多发椎体骨折或髋部骨折的老年患者、骨密度极低的患者)，毕竟只需一年一次用药，即可在未来3~5年内有效减少骨折风险还是很有吸引力的。
不管是治疗骨质疏松抑或肿瘤骨转移，肌酐清除率小于35ml/min时不推荐使用唑来膦酸，每次输注唑来膦酸之前均应检查血肌酐，且输注时间不得少于15min，用药前必须进行适当的补水；发热、肌痛是常见的治疗相关性反应，一般发生在首次治疗后3天内，对症处理即可；在HORIZON试验中，输注药物9~11天发生低钙血症的比例为1.3%，虽然没有症状且为一过性，但对于日常钙剂及维生素D摄入不足的骨质疏松患者，在整个治疗过程中需要适量补充钙剂及维生素D；颌骨坏死这种少见不良反应在骨质疏松患者人群中的发生率非常低且多见于口服双膦酸盐患者中，因此除非具有高危因素如肿瘤、糖尿病、糖皮质激素治疗、吸烟、牙周病、拔牙、植牙等牙科疾病史，常规剂量注射使用唑来膦酸的患者不需要额外去拜访口腔科医生。
开篇适应证受益人群主要针对女性，因此如果一定要给唑来膦酸一个属性的话，她是女神。当然唑来膦酸针对前列腺癌及其他肿瘤引起的骨转移和高钙血症，以及男性骨疾病当然也有效，行文方便而已，不要误导了大家，特此声明。
注：1.不同厂家4mg唑来膦酸，适应证有区别
2.致谢中日友好医院邓昂药师给予的大力帮助
参考文献：
1.卫生部合理用药专家委员会.中国医师药师临床用药指南（第1版）[M].重庆：重庆出版社.2009：451.
2.李大魁.金有豫.汤光等译.马丁代尔药物大典（第35版）[M].北京：化学工业出版社.2008:872
3.Ian R. Reid, M.D., Jacques P. Brown, M.D., Peter Burckhardt, M.D. et al. Intravenous zoledronic acid in postmenopausal women with low bone mineral density [J]. N Engl J Med, 2002,346, (9):653-661
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