第七节 骨质疏松症的药物治疗
一、骨质疏松的概述
骨质疏松病因:由于生理（年龄、绝经）和病理（运动损伤、炎症、代谢内分泌疾病）等原因使骨组织中的钙含量丢失、骨空隙增加、机械性能下降，诱发病理性骨折。
依据病因可分为原发性骨质疏松、继发性骨质疏松、特发性骨质疏松。
原发性骨质疏松包括：
妇女绝经后骨质疏松：主要与绝经后雌激素不足有关；
老年性骨质疏松：主要与增龄衰老有关。
两类骨质疏松症的主要特点见表5-23：
表5－23 妇女绝经后骨质疏松与老年性骨质疏松症的主要特点
| 内容 | 妇女绝经后骨质疏松 | 老年性骨质疏松 |
| 年龄 | 50～70岁 | 70岁以上 |
| 男女之比例 | 1:6 | 1:2 |
| 骨量丢失 | 主要为松质骨 | 松质骨、皮质骨 |
| 骨丢失率 | 早期加速 | 较缓慢 |
| 骨折 | 椎体为主 | 椎体、股骨上端 |
| 甲状旁腺激素（PTH） | 正常或稍低 | 增加 |
| 1，25－（OH）2D3 | 继发性减少 | 原发性减少 |
| 骨矿化不良 | 基本没有 | 常伴有 |
区分点：年龄、骨丢失率、甲状旁腺激素、维生素D3、骨矿化不良
继发性骨质疏松：
是由于疾病或药物损害骨代谢所诱发的骨质疏松，如代谢性、内分泌、结缔组织疾病、营养因素（维生素C、D缺乏，钙、蛋白质缺乏，微量元素缺乏）、药物因素（包括肾上腺糖皮质激素、抗肿瘤药（甲氨蝶呤）、抗凝血药（肝素）、抗癫痫药（苯妥英钠）、抗惊厥药、免疫抑制剂、性腺功能抑制剂引起的骨质疏松。
诱发骨质疏松症的病因（生理、病理）大致有：①膳食结构不合理，饮食中长期缺钙、磷或维生素D。②妇女在停经或切除卵巢后，体内一种能保持骨质强硬的激素--雌激素的分泌减弱；③妊娠及哺乳期妇女会大量流失钙；④活动量小，户外运动少；⑤大量和长期的饮酒、喝咖啡、吸烟；⑥长期服药。
二、骨质疏松症的主要症状
1.骨痛 （胸、背、腰、膝等部位）。
2.身体姿势出现圆背或凹圆背，因骨质疏松可引起骨结构松散，强度减弱，原有呈立柱状的椎体，每个约高2cm，受压变扁后每个椎体可减少1～3mm，因此由于24节的椎体缩短可使身高缩短或驼背，易出现椎体变形，椎体缩短，身体缩短3～4cm。
3.下肢肌肉痉挛，指（趾）甲变软、变脆和易裂。
4.骨密度检查可能低于同性别骨峰均值；早期进行检查雌、雄激素水平可能低于同性别均值。
5.易发生病理性骨折，其特点为：①外伤史不明显；②骨折发生的部位相对地比较固定；③胸腰椎压缩骨折，如发生于胸10、胸11可以无明显症状，患者不感觉疼痛，但到胸12到腰椎1～3因为是脊柱活动较多的部位可出现疼痛。
三、骨质疏松症的治疗
（一）非药物治疗（大纲新加）
钙是保持骨骼强壮的关键物质，但并非唯一所需。保持健康的生活习惯、合理膳食、适度运动、常晒太阳，戒烟，少饮酒和咖啡、碳酸饮料也很重要。此外，减少和避免患者摔跤和外伤，降低骨折的风险。
物理因子治疗包括：
1.日光疗法 光照可以使皮肤维生素D合成增加，促进骨钙沉着。因而提倡户外活动，接受阳光照射。但需注意的是，紫外线不能透过玻璃，因而隔着玻璃晒太阳，对增高体内维生素D是没有效果的。
2.脉冲电磁场刺激疗法 可以促进成骨细胞中钙离子的内流，使成骨作用显著增强，从而改善骨代谢功能；同时加速骨组织生长，提高骨矿物质含量和骨密度，加速骨折的愈合。
（二）药物治疗（药物种类）
骨质疏松症属于中、老年人一种退行性病变的病症，鉴于其发病的多因素，因而很难以一种药物或一种治疗方法取得同一效果。
骨质疏松症的治疗一般多采用联合用药的方案，其药物包括：
①促进骨矿化剂：钙制剂、维生素D；
②骨吸收抑制剂：双膦酸盐、雌激素或选择性雌激素受体调节剂、降钙素；
③骨形成刺激剂：甲状旁腺、氟制剂。
1.老年性骨质疏松症 可选择钙制剂、维生素D或一种骨吸收抑制剂（以双膦酸盐尤其是阿仑膦酸钠）的“三联药物”治疗，为目前较为公认的治疗方案。联合应用的疗效协同或加强，对老年人能够降低甚至逆转骨丢失，增加骨密度，降低骨折的危险性。
2.妇女绝经后骨质疏松 钙制剂+维生素D+雌激素/选择性雌激素受体调节剂，又称激素替代治疗（hormone rePIacement thcmpy，HRT），其理论基础在于：
【（1）无论男、女性，性激素均明显影响终生的骨健康，包括：①青春期分泌的性激素，能充分增加骨密度和峰值骨量；②女性青春期及其后的青年期，能够持续地分泌雌激素，对峰值骨量的维持至关重要；③绝经期雌激素分泌减少，是随后骨密度丢失的重要原因；④男性儿童和成人产生的睾丸酮，对达到和维持峰骨量同样重要，雌激素也参与重要的作用；比其他药如双膦酸盐、氟化物对髋骨骨密度的增加比腰椎明显。
（2）HRT治疗可有下列益处：①减轻绝经期妇女血管运动失常的症状和泌尿生殖器的萎缩；②减少脊柱和髋关节发生骨折的危险性；③维持绝经期妇女脊椎骨密度；④提高绝经期妇女的生活质量，减轻疼痛和缓解症状；⑤使尿失禁、牙齿脱落、体重增加和腹部肥胖明显减少。
（3）HRT联合应用孕激素可预防子宫内膜癌，但不宜应用HRT预防心脏病。
此外，降钙素可用于妇女绝经后骨质疏松的治疗，推荐降钙素，一般一日100IU皮下注射，或200IU鼻吸人。或依降钙素肌内注射用于骨质疏松症所引起的疼痛，一次10IU，一周2次，或一次20IU，一周1次。】看看即可
3.原发或继发性骨质疏松
原发性骨质疏松常发生于女性绝经期之后，而继发性骨质疏松具有特定的原因，尤其应注意原发性甲状腺功能亢进、甲状旁腺功能亢进、多发性骨髓瘤、肾小管酸中毒等疾病的治疗。对高尿钙所继发性甲状腺功能亢进，可应用氢氯噻嗪一日12.5～25mg治疗，明显减轻尿钙的丢失。
对骨质疏松尚可选择双膦酸盐或降钙素，降钙素存有止痛作用，可用于骨折或骨骼畸形所引起的慢性疼痛。
4.肾上腺皮质激素所致的骨质疏松 肾上腺皮质激素可刺激破骨细胞的骨吸收和抑制成骨细胞的骨骼形成。在治疗上可应用双磷酸盐，如氯曲膦酸钠、丙氨磷酸二钠（帕米磷酸钠）、阿仑膦酸钠等，其中阿仑膦酸钠一日5mg。一旦发生骨丢失，惟有抗骨吸收药能明显增加骨密度，减少骨折危险性。而补钙和口服维生素D 400～800IU，仅可减少骨丢失量，但不能增加骨量。
5.抗癫痫药所致的骨质疏松原发性骨质疏松曾经有多年应用抗癫痫药的历史，表现为骨质疏松和骨软化的混合型。治疗时需长期口服维生素D，推荐每日摄取维生素D400～800IU，有时最高可达4000IU，才能恢复血清25-羟维生素D的水平。
四、治疗骨质疏松症药的合理应用与药学监护
1.雌激素应用注意事项
（1）严格掌握适应证，适用HRT的妇女仅是少数，剂量应个体化，初始剂量宜小，并视症状和不良反应适当调节到有效应的最低量，初始期1～3个月应认真找出适宜维持量。
（2）定期监测血浆雌激素水平，使血浆中雌二醇达到滤泡早期水平，雌二醇与雌醇之比大于1。从预防骨质疏松的角度考虑，雌激素替代疗法至少要应用5～10年，甚至终生，若症状缓解后立即停药容易复发。
（3）采用联合用药，雌激素与钙、维生素D、孕激素、雄激素联合用药的预防或治疗效果会优于单一用药，也可减少雌激素的用量。如与维生素D和钙并用，可减少尼尔雌醇的用量，而疗效相同；雌激索与雄激素联合用药，对乳房肿胀疼痛、性欲减退和抑郁症状者效果良好，可考虑一日加服甲睾素5mg。雌激素联合孕激素治疗，能减少雌激素所致子宫内膜细胞分裂活跃，美国医学中心在1974年统计，单独应用雌激素者子宫内膜癌的发生率为0.249%，改用联合治疗后子宫内膜癌的发生率为0.029%，所以，当预防骨质疏松需长期口服雌激素时，每月应加服孕激素10～14d。
（4）给药途径常见为口服、局部涂敷、皮下植入和经皮给药。
但各种给药方法优劣并存：
口服方法简单方便，对血脂改善明显，但药物血浆浓度波动较大，不符合生理规律；
局部涂敷给药方便，适用于泌尿生殖器官的疾病，但药物吸收不稳定；
皮下植入可避免肝脏的首过效应直接到达靶器官，并能稳定的释放，但需手术，且雌二醇的剂量也不能随意控制；
经皮给药的剂型常为凝胶和皮肤贴片，药物吸收较均匀，但长期给药需口服孕激素。
（5）注意监测雌激素不良反应，定期检查盆腔、乳房、血脂、骨密度等指标。子宫内膜是雌激素的靶器官，长期应用雌激素可致内膜的癌变，且与服法、剂量、时间长短、停药间隔和并用孕激素与雄激素有关。HRT的主要副作用是单用雌激素增加子宫内膜的危险性。所以在HRT中加用孕激素可预防内膜病变，且孕激素对骨密度可能也有益处，特别是合成类孕激素。
（6）严格控制雌激素的禁忌证，对患有雌激素的绝对禁忌证的雌激素性高血压病、乳腺癌、进展性乳腺纤维囊性病、子宫肌瘤者禁用；对患有雌激素相对禁忌证的肥胖症、糖尿病、胰腺炎、胆石症、胶原纤维病、乳腺癌、高脂血症、心肌梗死、肺栓塞、深部血栓静脉炎者慎用。
2.雌激素受体调节剂应用注意事项
（1）妊娠期妇女禁用；正在或即往患有血栓、静脉血栓栓塞性疾病者，包括深静脉血栓、肺栓塞、视网膜静脉血栓者禁用；对过敏者禁用；肝功能不全、胆汁郁积、严重肾脏功能不全、难以解释的子宫出血、子宫内膜癌患者禁用。
（2）对绝经期超过2年以上的妇女方可应用。本品不致引起子宫内膜增生，治疗期间如出现任何子宫出血应及时作妇科检查。
（3）对饮食中钙摄入不足者建议同时补充钙制剂和维生素D。
3.降钙素应用注意事项
（1）对蛋白质过敏者可能对降钙素过敏，应用前宜作皮肤敏感试验。对怀疑过敏者，可先用1：100降钙素稀释液做皮试，当出现有过敏、喘息、眩晕、便意、耳鸣等症状时应即停药。
（2）大剂量作短期治疗时，少数患者易引起继发性甲状腺功能低下。降钙素对高钙血症者禁用；妊娠期妇女慎用；对有皮疹、气管哮喘者慎用。
（3）在骨质疏松症治疗时，宜同时补充钙制剂。
（4）皮下或肌内注射或静脉滴注后的不良反应为面、手部潮红，见于20%-30%患者。常于注入后几分钟内发生，历时约1h。少数患者有寒意，偶见有腹泻，呕吐，尿意频繁。非人类降钙素可发生抗体和过敏性皮疹，尤以肌内注射者较多于皮下注射者，鲑鱼降钙素作用最强而应用最广，有57%发生抗体，23%因此发生耐药性。罕见人降钙素抗体。故出现继发性治疗失败，可能与抗体产生有关，宜更换人降钙素。
（5）肌内注射应避开神经走向，左右两侧交替变换注射部位；注射时，若有剧痛或血液逆流，应迅速拔针换位注射。
4.双膦酸盐应用注意事项
双膦酸钠盐的不良反应：
一是胃肠道反应：
一不良反应是抑制骨质矿化：但仅见于第1代依替膦酸钠，是惟一的可导致骨软化药。第2代和第3代双膦酸盐则很少见骨软化，仅可引起肌肉骨骼疼痛、头痛。另当快速静脉注射依替膦酸钠和氯屈膦酸钠时，可见急性肾衰，后者还可引起白血病。另罕见的反应有帕米膦酸钠造成的脱发，替鲁膦酸钠引起的中毒性皮肤病，各种双膦酸盐注射可引起暂时性发热。为合理地使用双膦酸盐，应注意下列事项：
（1）为减少不良反应，在使用一种双膦酸盐药时，不得再合并应用其他双膦酸盐药。
（2）双膦酸盐的主要不良反应为食管炎、粪便潜血，凡有食管孔疝、消化性溃疡、皮疹者不宜应用。为便于吸收，避免对食管和胃的刺激，口服含氮的双膦酸盐应于早晨空腹给药，并建议用足量水送服，保持坐位或立位，服后30min内不宜进食和卧床，不宜喝牛奶、咖啡、茶、矿泉水、果汁和含钙的饮料。如在治疗中发生咽痛、进食困难、吞咽疼痛和胸骨后疼痛，应及时治疗。如为避免对消化道的不良反应最好用静脉方式给药，但应谨慎，当注射大剂量时，由于高浓度快速注入，在血液中可能与钙螯合形成复合物，导致肾衰竭。若缓慢注射2-4h，则可有效地避免上述不良反应出现。
（3）双膦酸盐对高钙血症者禁用；对心血管疾病者慎用；对儿童、驾驶员慎用；妊娠及哺乳期妇女慎用；对双膦酸盐类药过敏者禁用。
（4）多价阳离子可使双膦酸盐的吸收下降，使用过程中应注意监测血浆钙、磷等电解质水平和血小板计数。
（5）由于肾衰竭可致双膦酸盐的排泄延迟，因此，对严重肾功能不全者禁用。
（6）静脉注射大剂量的双膦酸盐，有时患者会出现低热，这是一种急性反应，并伴随血清淋巴细胞和其他血常规的改变，出现短时间的不适，在应用中应予注意观察。
（7）双膦酸盐不宜与非甾体消炎镇痛药和氨基糖苷类抗生素联合应用。与抗酸药、铁剂或含2价金属离子的药物合用，会降低本品的生物利用度。
（8）用于治疗高钙血症时，应同时注意补充液体，使一日尿量达2000ml以上。
5.钙制剂应用注意事项
钙是体内最活跃的元素之一，在组成人体结构的诸元素中排序仅次于氧、碳、氢、氮元素，约占体重的2%。足量钙的摄人对骨生长发育起着重要的作用，钙制剂对维持老龄化有关的皮质骨骨量，使其丢失相对的减少有一定作用，但作用不及双膦酸盐、雌激素，但优于不补充钙剂者。
（1）补钙的同时宜补充维生素D，维生素D是有效吸收钙所必需的。
（2）补钙应选用含钙量高、生物利用度好、制剂溶出度高的药。
（3）钙在体内吸收随着钙的摄人量增加而增加，但达到某一阈值后，摄入量增加，钙的吸收并不同步增加，人体对钙的需量因年龄、性别、种族的不同而有差异。另在计算给药剂量时应考虑到食物中钙的摄人，我国城市人口平均钙摄入量为一日490mg。对嗜酒者、吸收不良综合征者，一日钙摄入量应为1250mg。（摄入量和吸收量之间的关系）
（4）钙制剂与糖皮质激素、异烟肼、四环素或含铝抗酸药合用，会减少钙的吸收，同时也影响异烟肼、四环素的吸收；与铁合用时，可使铁剂的吸收减少。
（5）食物中尤其是蔬菜和水果含有过多的草酸和磷酸盐，可与钙形成不溶性的钙盐，使钙的吸收减少；另食物中的脂肪（脂肪酸）可与钙形成二价的钙皂，也会影响钙的吸收，故应注意错开与食物服用的间隔时间。
（6）补充钙制剂以清晨和睡前各服用一次为佳，如采取一日3次的用法，最好是于餐后1h服用，以减少食物对钙吸收的影响；若选用含钙量高的制剂如钙尔奇D，则宜睡前服用，因为人血钙水平在后半夜及清晨最低，睡前服用可使钙得到更好的利用。
6.维生素D及其衍生物应用注意事项
（1）严格控制维生素D的剂量，维生素D的治疗量与中毒量的安全域较窄，若大量连续应用可发生中毒，一般成人一日 50000～150000IU，儿童一日20000-50000IU（0.5～1.25mg），连续数月会发生中毒。中毒的初始症状与血钙增高有关，但婴儿间的个体差异也较大。国内报道，一般在2-3月内连续应用维生素D200万～300万IU（5～7.5mg）剂量后会出现中毒。出现低热、厌食、体重下降、贫血、多饮、多尿、血压低、心率加快、心律失常、肌张力降低和心收缩期杂音等症状。
（2）注意与钙制剂的协调，维生素D中毒的早期体征与高血钙有关，包括衰弱、疲劳、乏力、头痛、恶心、呕吐与腹泻。高血钙早期肾功能的损害表现为多尿、烦渴、尿浓缩能力降低及蛋白尿。长期高血钙则有可能使钙沉积在软组织中，其中肾的沉积最为明显，产生肾结石病、弥漫性肾钙质沉着或两者兼有。其他部位的钙可能包括血管、心、肺和皮肤。钙从骨中动员出来是造成高血钙的原因，也是造成某些维生素D过多症患者局部或全身骨质疏松症的原因。
另外，维生素D中毒可表现在胎儿，导致非家族性先天性瓣膜上主动脉狭窄。到婴儿期，这种畸形常与高血钙的其他特征同时被发现。母亲的高血钙也可能会抑制新生儿甲状旁腺功能。从而导致低血钙手足搐搦和癫痫发作。
（3）注意维生素D与其他药物的配伍禁忌，活性维生素D代谢物与噻嗪类利尿剂合用，会导致高钙血症的危险；肾上腺皮质激素对维生素D有拮抗作用，可减少消化道对钙、磷的吸收，降低血钙浓度，当治疗由皮质激素所致的骨质疏松时须定期测定尿钙水平；雌激素可增加钙的吸收，应相应减少活性维生素D的剂量；阿法骨化醇与含镁制剂并用，可致高镁血症，应予慎用。
（4）维生素D对高钙血症、高磷血症、高脂血症、动脉硬化和心功能不全者慎用；对高磷血症伴肾性佝偻疾病者禁用；妊娠期妇女使用过量可导致胎儿瓣膜上主动脉狭窄、脉管受损、甲状腺功能抑制而使新生儿长期低血钙抽搐，应慎用。
（5）对肾功能下降者，其25-羟胆骨化醇转变为1，25-二羟胆骨化醇的能力降低。此时采用二氢速甾醇与骨化三醇最为适宜。因为这些药物作用的发挥，并不需要经过肾脏的羟化作用。
（6）降钙素与维生素D同用可抵消前者对高钙血症的疗效。大量钙制剂或利尿药与常用量维生素D并用，有发生高钙血症的危险。考来烯胺、考来替泊、矿物油、硫糖铝等均能减少小肠对维生素D的吸收。对心功能不全者特别提示的是，洋地黄与维生素D同用时应谨慎，因为维生素D可引起高钙血症，易诱发心律不齐。
7.对骨质疏松症的治疗重在预防，因为骨质疏松后一旦发生骨小梁断裂，任何治疗均无法使其恢复，因此，采取预防措施，阻止骨吸收加速，防止骨组织的穿孔性变化，比发生后再进行治疗的意义更大，节约治疗费用。
8.提倡联合用药，但不宜足量联合两种骨吸收抑制剂，长期应用两种骨吸收抑制剂，可能出现大量得不到修补的微骨折积累，增加骨脆性和骨折危险性。原因如下：一是骨吸收被抑制时，一定伴随骨形成被抑制；二是可增加骨折的危险性。
9.HRT应用可增加乳腺癌、冠心病、心肌梗死、脑卒中、子宫内膜病变、静脉血栓的危险性，目前争论较大。追其根源在于两点顾忌：一是HRT可能增加乳腺癌、子宫内膜癌的发病几率；二是其有潜在致心血管事件的隐患。利弊相依，应缜密权衡。
HRT的应用应依据不同个体的卵巢功能衰退状况、性激素（雌、孕、雄激素）缺乏情况、及由此引起的不同临床表现和健康问题，有针对的进行治疗，以期缓解症状。为保护子宫内膜，对有完整子宫的妇女应联合应用足量的孕激素10～14日，以对抗子宫内膜的过度增长，原则上选择雄激素活性低、对代谢无影响的孕激素。
10.影响骨代谢的营养素除钙制剂和维生素D外，尚有其他微量元素（磷、镁、铜、铁、锌、锰）、维生素（K、A、C、K）、蛋白质、脂肪、糖，宜注意综合平衡。
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