作者：李元方, 周志伟
文章来源：中华胃肠外科杂志,2021,24 (02)
摘要
进展期胃癌患者的围手术期治疗是提高胃癌整体疗效、改善预后的重要环节。可切除胃癌围手术期治疗的主要模式为D1/D2手术+围手术期化疗、D0/D1手术+辅助放化疗和D2手术+辅助化疗。多年来，业内围绕如何进一步优化胃癌围手术期治疗模式开展了大量临床研究，包括术后放化疗模式的优化、围手术期化疗模式的优化；并探索了术前放化疗、靶向治疗和免疫治疗在进展期胃癌围手术期中的治疗。
虽然经历了近20年的发展与探索，进展期胃癌的围手术期治疗模式目前已经日趋成熟，但仍遗留了一些核心问题急需解决，包括进展期胃癌围手术期治疗获益人群的选择尚未完全明确，疗效评价体系存在局限性，新辅助治疗前的腹腔镜探查尚不够重视，食管胃结合部肿瘤诊治模式的探索和研究尚显不足等。我们应该在临床实践中充分结合目前临床研究数据，通过多学科诊疗模式，在对患者特征进行多方位的分析基础上，遵循规范化诊治的原则，拟定最合理的治疗策略，最终使患者获益。
据2019年全国癌症报告数据显示：中国每年胃癌新发病例约63万例，因胃癌死亡人数约50万例。在所有新发病例中，有超过80%的患者为进展期胃癌。对于进展期胃癌，特别是ⅢB及ⅢC期的患者，其根治术后的5年总生存率仍难以突破50%。因此，多种治疗手段在围手术期的合理运用以改善这些患者的整体预后，成为胃癌治疗领域非常重要的研究方向。
胃癌的围手术期治疗是指在胃癌手术前和（或）后进行的放疗或药物治疗，其最终目的在于减少复发、改善预后。值得注意的是，既往的术前治疗局限于可切除胃癌领域，但随着新药及其他治疗手段的不断丰富，部分原本不可切除的胃癌患者也成功地实现了向R0切除的转化，并获得了长期无瘤生存。因此，对于这两种不同的术前治疗，分别称为新辅助治疗及转化治疗。治疗人群是两者重要的差异，新辅助治疗主要针对可切除胃癌，其目的为了提高R0切除、消灭微转移灶，从而提高总生存率，新辅助治疗一般进行2~4个周期；而转化治疗主要针对部分可能实现R0切除的晚期胃癌，进行4~6周期药物等治疗后评价疗效，选择合适病例进行手术切除。本文将重点讨论可切除胃癌的围手术期治疗。
一、可切除胃癌围手术期治疗的主要模式与发展背景
经历了近20年循证医学的发展，目前进展期胃癌的围手术期治疗有3种主要的模式，其中胃癌淋巴结清扫方式的不同是3种模式形成的重要背景。
1．D1/D2手术+围手术期化疗：
即新辅助化疗+手术+辅助化疗的模式（CSC）。其主要研究依据来自欧洲开展的MAGIC及FFCD研究。这两项研究分别证实了术前及术后ECF方案[表阿霉素、顺铂、氟尿嘧啶（5-FU）]和PF方案（泰素帝、顺铂联合5-FU）的化疗，在D1为主的淋巴结清扫方式基础上，能为患者带来10%左右的总体生存获益，且不会额外增加手术并发症发生率及手术相关死亡。这种模式在欧洲各国得到了广泛推荐。
2．D0/D1手术+辅助放化疗：
其主要研究证据来自北美开展的INT-0116研究。该研究入组了556例进展期胃癌病例，并在接受切除手术后随机分组到术后5-FU/亚叶酸钙（CF）同步放化疗组或观察组，结果为术后放化疗组获得了13%的5年总生存获益；但淋巴结清扫相对不彻底是该研究一直被诟病的问题，如D2手术比例不到10%，而放疗的加入充当了淋巴结清扫不足的补救治疗，且即使是放化疗组的5年总体生存率（overall survival，OS），也仅在30%左右。因此，这一模式难以得到东亚国家的认同。
3．D2手术+辅助化疗：
东亚各国始终致力于进展期胃癌手术方式的研究，目前已基本确立D2手术作为进展期胃癌规范手术方式。而在D2手术的基础上，ACTS-GC及CLASSIC研究分别证实，术后1年的替吉奥（S-1）单药以及术后8周期XELOX方案（卡培他滨和奥沙利铂）的辅助化疗能有效改善进展期胃癌术后的OS。因此，这种模式获得了东亚各国指南的充分认同和推荐。
二、进展期胃癌围手术期治疗模式的优化与探索
尽管上述3种模式均被证实能有效改善进展期胃癌切除术后患者的整体生存，但对于分期偏晚的ⅢB及ⅢC期患者，其生存状况仍不理想。因此，近10年来，业内围绕如何进一步优化胃癌围手术期治疗的问题开展了大量临床研究。
1．术后放化疗模式的优化与探索：
尽管INT-0116研究获得了阳性结果，但淋巴结清扫不充分的问题可能是导致全组人群生存不理想的重要原因。针对这一问题，韩国先后开展了针对D2基础上术后放化疗价值的ARTIST及ARTIST-Ⅱ研究。遗憾的是，尽管有数据显示这两项多中心临床研究中，对于淋巴结转移率高于25%、术后区域复发可能性大的患者进行术后放化疗，有可能减少复发，但在总体人群均未获得阳性结果，即与单纯辅助化疗相比，增加放疗并不能改善预后。
而欧洲学者也开展了CRITICS研究，该研究的主要方法是在围手术期ECF方案化疗的基础上在术后增加放疗，遗憾的是，该研究同样未能证实术后放疗对改善患者生存的作用。因此，目前对于术后放疗的普遍观点为：对于淋巴结清扫没有达到D2的进展期胃癌病例可以选择。
2．D2手术+辅助化疗模式的进一步优化：
尽管ACTS-GC及CLASSIC研究均取得了阳性结果，证实了辅助化疗的价值，但仍遗留了许多问题有待解决。如S-1单药在Ⅲ期患者中获益不明显，又如XELOX方案在女性及分化差的亚组分析中并未体现生存优势等。因此，东亚各国也在近10年积极开展临床研究对其进行优化。
日本学者开展的JACCRO GC-07研究入组了915例接受D2手术的病理Ⅲ期胃癌病例，试验组为DS方案（多西他赛联合S-1）6周期序贯S-1单药至术后1年，对照组为标准治疗，即口服S-1至术后1年，两组的3年无病生存期（disease-free survival，DFS）分别为66%和50%（风险比0.63，P<0.001），说明对于Ⅲ期患者，联合方案优于单药。
而在韩国进行的ARTIST-Ⅱ研究也比较了术后SOX方案（奥沙利铂联合S-1）8周期化疗对比术后S-1口服1年，结果显示：SOX组及S-1单药组的3年DFS分别为78%和65%（风险比0.60，P=0.016），联合化疗优于单药。而中国进行的多中心临床研究RESOLVE也证实，SOX方案在进展期胃癌术后辅助治疗中非劣于标准治疗XELOX方案。同时，也有学者积极探索对于分期较早的Ⅱ期患者，缩短化疗时间是否可以获得相似的生存获益。日本进行的JCOG1104研究针对进展期胃癌D2术后病理分期为Ⅱ期的患者，分别予以标准的S-1单药术后1年或探索性的S-1单药术后半年治疗，两组进行非劣性比较。但遗憾的是，该研究最终并未获得阳性结果，即不支持缩短S-1化疗时间的方法。
3．围手术期化疗模式的优化与发展：
随着胃癌化疗药物的不断发展，紫杉类药物及口服氟尿嘧啶类药物相继被引入可切除胃癌的围手术期治疗中。2019年发表在Lancet杂志上的FLOT4-AIO研究证实，含紫杉醇的FLOT方案（多西他赛、奥沙利铂、5-FU/CF）对比ECF/ECX方案（表柔比星、顺铂、5-FU/CF或卡培他滨），可将进展期胃癌的中位无复发生存期及总生存期分别延长12个月和15个月；并推荐D2淋巴结清扫方式。其结果更易于获得东亚各国的认同和接受。
在D2基础上，围手术期化疗与单纯辅助化疗，哪个模式更具优势？2019年欧洲肿瘤年会上，来自中国和韩国的两项临床研究结论初步证实了，对比术后辅助化疗，围手术期化疗能为接受D2手术的进展期胃癌患者带来更多的生存获益。
来自韩国的PRODIGY研究，入组468例进展期胃癌病例，研究组接受术前DOS方案（多西他赛、奥沙利铂、S-1）化疗3周期，序贯D2手术及S-1口服至术后1年，对照组接受D2手术及S-1口服至术后1年，两组3年DFS分别为66.3%和60.2%（风险比0.70，P=0.023），显示围手术期化疗组更优。
而来自中国的多中心三期研究RESOLVE，入组1 049例进展期胃癌病例，对照组为D2手术联合术后XELOX方案化疗8周期，研究组1为D2手术联合术后SOX方案化疗8周期，并与对照组进行非劣性比较；
参考文献【略】
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