2022 EASD前沿：降糖减重创新药物再公布疗效新证据

*仅供医学专业人士阅读参考

降糖天花板最新事后分析，兼顾疗效和安全性

近年来，随着糖尿病领域诊疗理念的发展，新型降糖药物的研究也不断更新，2022年9月第58届欧洲糖尿病研究协会（EASD）年会在瑞典斯德哥尔摩顺利召开，期间公布了大量有关糖尿病治疗药物的新研究、新进展。其中，关于新型的糖尿病治疗药物Tirzepatide的研究尤其引人关注。EASD年会上公布了一项Tirzepatide使2型糖尿病（T2D）患者更快达到血糖目标的研究[1]，基于该研究，“医学界”特邀四川大学华西医院童南伟教授做进一步的解读与分享，给予平台上广大内分泌科医务工作者建议与启发。

独具治疗机制，

新型降糖药彰显T2D研究新突破

Tirzepatide是葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）和胰高糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂，目前已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于T2D的治疗。Tirzepatide是一种单分子，可以同时结合并激活GIP受体和GLP-1受体，GIP和GLP-1均属于肠促胰素，在葡萄糖和能量代谢中发挥着重要的作用。GLP-1除了能够促进胰岛素分泌以外，还具有抑制胰高血糖素分泌的作用，但这种抑制作用在低血糖时不存在。此外，GLP-1还可减缓胃排空，促进饱腹感和减少食物摄入量等[2]。同时，研究也表明GIP能以葡萄糖依赖的方式促进胰岛素分泌，并且，在生理状态下，证实具有比GLP-1更强的促胰岛素分泌的效应[3,4]。作为新型降糖药，Tirzepatide兼具GIP和GLP-1受体激动的作用，对于T2D患者血糖和体重的控制具有明显的优势[5-9]。

童南伟教授进一步解读道：“既往的SURPASS系列临床试验[5-9]评估了Tirzepatide（5mg，10mg和15mg）作为单药治疗和联合T2D具有代表性的各类降糖药物治疗的有效性和安全性。研究中的活性对照药物包括注射司美格鲁肽1mg、德谷胰岛素和甘精胰岛素。总体而言，五项全球注册临床试验数据表明，对于处于不同糖尿病病程的T2D受试者，Tirzepatide三个剂量组均可显著降低糖化血红蛋白（HbA_1c）和体重。”

从已经报道的数据来看，在二甲双胍治疗后血糖仍控制不佳的T2D患者中比较Tirzepatide和司美格鲁肽1mg的疗效和安全性的SURPASS-2研究中，第40周时，Tirzepatide 5mg、10mg和15mg组HbA_1c较基线的变化以及HbA_1c＜7%、≤6.5%、＜5.7%的患者比例均优于司美格鲁肽1mg组。在SURPASS-3研究中，第52周时，Tirzepatide 5mg、10mg和15mg组HbA_1c较基线的变化以及HbA_1c＜7%、≤6.5%、＜5.7%的患者比例也均优于滴定剂量的德谷胰岛素治疗。童南伟教授总结道：“SURPASS系列研究的数据表明，Tirzepatide能够为T2D患者带来显著的降糖和减重获益。”

兼顾降糖减重及安全性，

事后分析提供新证据

今年EASD披露了一项SURPASS-2和SURPASS-3研究的事后分析[1]，旨在T2D患者中评估与司美格鲁肽1mg和滴定剂量的德谷胰岛素相比，使用Tirzepatide达到血糖控制目标（HbA_1c＜7%/HbA_1c≤6.5%）和减重目标的时间以及安全性表现。该研究纳入了HbA_1c≥7.0%且≤10.5%、体重指数（BMI）≥25kg/m²的T2DM患者，既往口服二甲双胍≥1500mg/d（SURPASS-2）/既往口服二甲双胍≥1500 mg/d伴或不伴钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）（SURPASS-3）。童南伟教授表示：“该研究设计的巧妙之处在于入选的患者HbA_1c即便达到7%依然可以入组，意味着研究者不担心Tirzepatide本身低血糖的风险；此外，对于体重的考量从前期的研究数据可以看出，Tirzepatide减重是比较明显的，因此该研究纳入的BMI是25kg/m²以上，无论对于中国人还是白种人来说，该值已经是超重的水平，没有纳入低BMI受试者，说明研究者担心过度减重问题。”

对于研究结果，童南伟教授也进行了分享：

• 所有剂量的Tirzepatide组达到HbA_1c＜7.0%的中位时间较司美格鲁肽1mg组（8.1周 vs 12周）和滴定剂量的德谷胰岛素组（8.1周 vs 12.1周）的中位时间快约4周。
  
  
• 所有剂量组的Tirzepatide达到HbA_1c≤6.5%的中位时间较司美格鲁肽1mg组（12.1周 vs 15.7周）中位时间快3.6周，较滴定剂量的德谷胰岛素组（12.1周 vs 24.1周）的中位时间快12周。
  
  
• 与司美格鲁肽1mg组相比，Tirzepatide 10mg组和15mg组的体重减轻≥5%快12周，Tirzepatide 5mg组快8周。（表）

注：TZP，Tirzepatide；HR，风险比。

• 安全性方面，在SURPASS-2研究中，Tirzepatide三个剂量组（0.2%至1.7%）和司美格鲁肽1mg组（0.4%，SURPASS-2）的低血糖（血糖＜3mmol/l或严重低血糖）发生风险相似；在SURPASS-3研究中，Tirzepatide组（1.1%至2.2%）的低血糖发生率低于滴定剂量的德谷胰岛素组（7.3%）。

“结合该研究的数据特点，从降糖方面，我们可以发现一些现有的治疗方案，如长效胰岛素的治疗，无法在3个月内达到血糖控制目标，而Tirzepatide则可以实现。从减重方面来看，Tirzepatide减重超过5%，实际上已经达到了减重药物的效果，且在T2D患者中，Tirzepatide减重的速度也明显快于司美格鲁肽1mg。对于患者很关注的低血糖发生风险，Tirzepatide的表现也是很好的。”童南伟教授解读道。

权威指南推荐，

降糖新星临床应用多重期待

已知UKPDS[10]发现血糖的控制在糖尿病代谢管理中具有重要的意义，研究发现HbA_1c每下降1%可使所有糖尿病相关终点风险和糖尿病相关死亡风险降低21%（P＜0.01），心肌梗死风险降低14%（P＜0.01），微血管并发症风险降低37%（P＜0.01）。因此，及早的控制好血糖可有效避免心血管疾病一级预防人群心血管等靶器官损伤的发生发展，也有助于T2D的长期获益。EASD公布的研究显示Tirzepatide能够使T2D患者血糖快速安全地达到控制目标，并且对于患者的体重管理也有明显获益，是T2D治疗强有力的“武器”。

大量的循证证据不仅证实了Tirzepatide的临床疗效和安全性，也使得该药在指南共识中的地位日益凸显。本届EASD年会对《美国糖尿病学会（ADA）/EASD：T2D高血糖管理共识》[11]（以下简称《ADA/EASD共识》）进行了更新，2022版《ADA/EASD共识》提出了T2D管理药物的全新推荐路径。童南伟教授对此表示：“最新ADA/EASD联合发布的T2D血糖管理的流程图增加了一类新的降糖药物——GIP/GLP-1受体激动剂，具体药物为Tirzepatide，共识对于该类药物的降糖疗效和减重疗效的推荐程度为'非常高’，说明Tirzepatide目前拥有的降糖、减重证据是很充分的。”

对于Tirzepatide药物的安全性，童南伟教授继续补充道：“我们今年发布的《对无临床心血管疾病或慢性肾脏疾病的新诊断成人T2D患者进行个性化降糖治疗的专家共识》把降糖药的机制根据胰岛β细胞的功能分为三种，胰岛β细胞功能依赖的、部分依赖的、非依赖的降糖[12]。根据GIP和GLP-1受体激动剂的作用机制，Tirzepatide降糖机制部分依赖于胰岛β细胞功能，因此，其在T2D的治疗中发生低血糖的风险就很小，新版《ADA/EASD共识》也评价Tirzepatide的低血糖风险为'无’，看来T2D患者在使用该药物的过程中无需过分担心低血糖的风险。”

提到Tirzepatide的其他安全性研究，童南伟教授强调，我们还需要关注该药物心肾结局研究数据的公布。最后，童南伟教授表示很期待Tirzepatide将来在糖尿病临床治疗中的应用，同时，也期待该药在减重领域也能发挥作用，造福非糖尿病的肥胖患者。

总结：

Tirzepatide不仅能够快速降低T2D患者的HbA_1c，还具有明显的降糖、减重优势，同时，该药物在快速降糖的过程中也能不增加患者的低血糖风险，在未来的临床应用中潜力较大。

专家简介

童南伟

主任医师，教授，博士生导师

• 四川大学华西医院内分泌代谢科主任
• 四川大学华西医院糖尿病与代谢研究中心主任
• 第九届中华医学会内分泌分会副主任委员
• 中国医师协会内分泌代谢医师分会常委
• 国家卫计委合理用药专家委员会内分泌代谢专业组专家
• 四川省医学会内分泌暨糖尿病专委会主任委员
• 四川省医师协会内分泌代谢医师分会会长
• 四川省学术与技术带头人
• 四川省卫计委内分泌代谢病首席专家
• 中华医学会医疗事故鉴定专家库专家
• 《中华内分泌代谢杂志》副总编
• 《中国临床医生杂志》编委会副主任委员

参考文献：

[1]EASD 2022.591-SO-Patients with type 2 diabetes reach glycaemic targets faster with tirzepatide compared to semaglutide and titrated insulin degludec.

[2]Drucker DJ,Nauck MA.Lancet.2006;368(9548):1696–1705.

[3]Gasbjerg LS,et al.Diabetes.2019;68(5):906–917.

[4]Min T,et al.Diabetes Ther.2021 Jan;12(1):143-157.

[5]Rosenstock J,et al.Lancet.2021;398(10295):143-155.

[6]Frías JP,et al.N Engl J Med.2021;385(6):503-515.

[7]Ludvik B,et al.Lancet.2021;398(10300):583-598.

[8]Del Prato S,et al.Lancet.2021;398(10313):1811-1824.

[9]Dahl D,et al.JAMA.2022;327(6):534-545.

[10]Stratton IM,et al.BMJ,2000,321(7258):405-412.

[11]Davies,M.J.,et al.Diabetologia.2022 Sep 24:1–42.

[12]Zhang F,et al.J Evid Based Med.2022 Jun 18.

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