前言
mRNA疫苗与放化疗及其他免疫疗法联用，是未来。
胰腺癌是一种恶性程度高、致死率高且诊疗和治疗都十分困难的恶性肿瘤，通常来说其患者5年生存率仅为10%。在各种胰腺癌亚型中，95%及以上都为胰腺导管腺癌（PDAC）。其中即使是一小部分被诊断为局部、可切除肿瘤的患者，预后仍然很差，五年生存率也仅为20%。
近些年来，胰腺癌发病率逐年上升并在早期难以诊断，发现的时候通常已到晚期，预后较差。因此，胰腺癌也被成为“癌症之王”。
目前，手术切除治疗仍然是治疗胰腺癌/PDAC的唯一有效方法，尽管接受手术切除的患者其5年生存率仅为10-25%。在手术后，有近90%的患者会在7-9个月内复发。
在手术后辅助化疗可以延迟PDAC复发，但效果并不显著。此外，放疗、生物制剂和靶向制剂（如免疫检查点抑制剂）也没有显著效果。
因此，如何治疗胰腺癌/PDAC一直都是科学家和医疗工作者关注的重点。
而就在上个月，国际顶尖学术期刊《Nature》上发表了题为“Personalized RNA neoantigen vaccines stimulate T cells in pancreatic cancer”的研究论文。来自纪念斯隆凯·特琳癌症中心、BioNTech、基因泰克（罗氏子公司）的研究团队合作开发了一种个性化mRNA疫苗策略——autogene cevumeran（BNT122），实验结果证明该mRNA疫苗与与化疗和免疫检查点疗法联用时，能有效延缓术后PDAC患者的复发。
BNT122：个性化mRNA疫苗策略
那么BNT122究竟是个什么东西？它又是怎么发挥功能的呢？
在回答这两个问题之前，我们需要先来建立一个基础概念：机体是怎么杀伤肿瘤细胞的。
这个过程简单来说需要两步：一是免疫细胞需要在正常细胞中找到肿瘤细胞，二是免疫细胞发挥功能把肿瘤细胞“干掉”。
在PDAC中，免疫系统之所以不能发挥功能，且对免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抑制剂）几乎没有响应，其中一个很大的原因就是PDAC本身突变率低，看起来跟正常细胞差异很小，导致机体免疫细胞很难找到肿瘤细胞发挥免疫功能。
虽然胰腺癌肿瘤细胞把自己伪装的很好，但是终究其还是有一部分基因发生了突变，其肿瘤细胞还是会跟正常细胞长得不一样，表达不一样的抗原（也被称为新抗原，neoantigen）。那么假如说我们可以让这些差异扩大化，让免疫细胞找到他们，理论上来说就可以让免疫系统发挥功能了。
BNT122干的就是这样的工作。
BNT122，又称autogene cevumeran，是一种癌症治疗性mRNA疫苗技术。其主要功能是可以根据病人肿瘤预测每个患者的特异性新抗原，再插入mRNA载体，最后回输回到患者体内，可以有效激活免疫系统对这些肿瘤特异抗原的免疫功能，抑制肿瘤生长和复发。
那BNT122具体是怎么发挥作用的呢？我们来分步做个解释：
1. 肿瘤切除
把胰腺癌肿瘤部分切除，消化处理为肿瘤单细胞。
2. 基因比对
将获得的肿瘤细胞DNA与正常细胞的DNA比较，找到差异DNA，选择其中合适的作为肿瘤新抗原相关DNA。
3. 插入mRNA载体
根据获得的肿瘤新抗原DNA，构建mRNA序列，随后将多种不同肿瘤新抗原对应的mRNA封装在脂质体（LNP）载体纳米颗粒中，制成个人定制的autogene cevumeran。
4. 联合给药
将autogene cevumeran回输到患者体内，mRNA会利用机体自身的核糖体转录生成胰腺癌新抗原蛋白，激活机体免疫系统，同时联用mFOLFIRINOX（胰腺癌化疗方案，包括亚叶酸、氟尿嘧啶、伊立替康、奥沙利铂），从而抑制胰腺癌术后复发。
流程图如下：
因此，BNT122并非一种药物，而是一种根据不同个体定制肿瘤新抗原的mRNA疫苗技术，通过这种方式，可以有效激活机体自身的免疫系统，从而有效治疗不同种类的癌症。
临床结果：有效延缓PDAC患者复发
其实先前BNT122已经在结直肠癌的临床实验中取得了很好的结果。而在本次实验中，BNT122也被证明能有效延缓术后PDAC复发。
那我们一起来看看这次的临床实验结果。
本次研究进行的是临床Ⅰ期试验。研究团队纳入了16名手术切除肿瘤的PDAC患者，在联合使用mFOLFIRINOX方案化疗和PD-L1单抗（阿替唑珠单抗）的基础上，注射个性化mRNA疫苗autogene cevumeran。本次定制的mRNA疫苗中包含了20多种新抗原。
研究结果发现，在50%的患者中观察到明显的T细胞响应，这表明该个性化mRNA疫苗可以引发增强的免疫反应。
本次试验追踪了患者在回输mRNA疫苗后的18个月中的RFS（relapse free survival，未复发生存）和免疫激活情况（T细胞活性）。
首先，很明显的发现对疫苗具有相应的患者未出现胰腺癌复发症状，而对疫苗没有相映的患者在13.4个月之后出现了病情发展/复发（ (P = 0.003, hazard ratio (HR) = 0.08）。
同时，这个结果也跟免疫反应增强有很大关系。可以看到，对疫苗有响应的患者其外周血T细胞的比例是显著升高的，并且在很长时间内能够维持在一个较高的水平。
同时这些在外周血的T细胞不是闲着没事干的，相反，试验结果证明其能够特异性的识别mRNA疫苗转录产生的肿瘤新抗原，同时具有较强的杀伤能力（高表达PRF1、GZMB、IFNG）。
综上，对于像胰腺癌这样的“癌症之王”，mRNA疫苗可以显著激活免疫系统，显著缓解胰腺癌的再生。
治疗性mRNA疫苗+免疫疗法：未来可期
其实从先前的研究结果我们也可以看出，mRNA疫苗可以和化疗、放疗、免疫抑制剂联合使用，这也许是治疗甚至治愈多种癌症的新希望。
早在2021年，mRNA疫苗就被全球知名科技媒体《麻省理工科技评论》评为“2021全球十大突破性技术”，并荣登榜首。
相比于其他免疫治疗方案，mRNA疫苗有诸多优势：
1、 治疗机制独特：除了编码抗原的mRNA能够刺激针对肿瘤的特异免疫应答外，mRNA本身也具有固有的免疫刺激特性。通过合理调节mRNA的免疫原性，可以使其充当佐剂，提高疫苗的免疫效果。
2、开发周期短：相比于CAR-T、TIL等细胞疗法，mRNA疫苗的开发周期较短，因为一旦确定所需的mRNA序列信息，通过体外转录就可以实现快速、大规模生产。这种高效生产方式优于传统的活病毒或灭活病毒疫苗。
3、安全性高：相较于DNA疫苗和病毒载体疫苗，mRNA疫苗不会进入细胞核，因此不会导致潜在的基因组插入突变风险；同时mRNA在体内可以通过自然途径进行降解，不会在体内积累。
这也是为何目前许多公司都着力于mRNA疫苗的研究。如果来看现在mRNA肿瘤疫苗的研发情况，其实就BNT122而言，除了胰腺癌的显著效果，其还在黑色素瘤和结直肠癌中发挥作用，目前正在进行Ⅱ期的临床试验。接下来也将进行针对胰腺癌的Ⅱ期临床试验。
图 BNT122的临床研究进展
但是mRNA疫苗目前也存在许多挑战，例如如何选择更好的肿瘤抗原，如何更好地递送mRNA疫苗等等。
但是从大方向来看，mRNA疫苗与放化疗及其他免疫疗法联用，很可能是肿瘤治疗的未来。
参考文献：
[1]Mizrahi, Jonathan D et al. “Pancreatic cancer.” Lancet (London, England) vol. 395,10242 (2020): 2008-2020.
[2]Springfeld, Christoph et al. “Neoadjuvant therapy for pancreatic cancer.” Nature reviews. Clinical oncology vol. 20,5 (2023): 318-337.
[3]Rojas, Luis A et al. “Personalized RNA neoantigen vaccines stimulate T cells in pancreatic cancer.” Nature, 1–7. 10 May. 2023,
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