最全2019ASCO 肺癌免疫治疗进展：局部晚期治疗篇

今天给大家送上中山大学肿瘤防治中心的蔡修宇教授总结的，美国临床肿瘤学会年会（ASCO 2019）非小细胞肺癌（NSCLC）免疫治疗进展局部晚期治疗篇。之后两天将送上晚期治疗和疗效预测的内容，敬请关注哦~（传送门→新辅助治疗）

局部晚期治疗

Pacific研究开创了局晚期NSCLC患者同步放化疗后，免疫巩固治疗的新标准，将免疫治疗获益人群大大提前，而今年ASCO也让我们看到了免疫治疗联合同步放化疗或是新思路。

▍1、PACIFIC：局晚期NSCLC患者Durvalumab辅助治疗3年总生存（OS）率达到57%（ab8526）

PACIFIC研究是在不可切除Ⅲ期NSCLC同步放化疗的基础上，将治疗后未出现疾病进展的患者随机分为2组，第一组接受Durvalumab巩固治疗一年，第二组接受安慰剂，旨在观察患者接受Durvalumab巩固治疗后，能否提高无进展生存（PFS）和OS。2018年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上更新了该研究的中位PFS和2年生存数据，mPFS为16.8月 vs 5.6月（HR 0.52），2年OS率为66.3% vs 55.3%（HR 0.68），mOS为NR（未达到） vs 28.7月。

图1 研究设计

图2 ESMO大会上公布的PFS和OS数据

本次ASCO会议展示了3年的OS更新数据。中位随访时间33.3个月，治疗组的中位OS较安慰剂组明显延长，为NR vs 29.1月。两组3年OS率分别为57% vs 43.5%，这意味着超过半数的局晚期患者活过了3年，与安慰剂相比多出了13.5%的存活患者。

表1 ASCO会议展示了3年的OS更新数据

除了生存时间的明显延长，治疗组的治疗效果持续时间也更长。相比安慰剂组，治疗组患者接受后线治疗或死亡的时间得到延长，其中接受第1次后续治疗时间增加了一倍（21.2月 vs 10.4月），接受第2次后续治疗时间为30.2月 vs 17.8月。

图3 接受第1次和第2次后续治疗时间

PACIFIC研究证明，通过Durvalumab的巩固治疗，可大幅度提高不可切除Ⅲ期NSCLC患者的整体生存率，让我们对5年生存数据更加期待。

▍2、LUN16-081：对不可切除的IIIA/IIIB期NSCLC同步放化疗后，联合使用纳武利尤单抗和Ipilimumab与单独使用纳武利尤单抗的比较（ab8535）

这是一项比较联合使用纳武利尤单抗和Ipilimumab与单独使用纳武利尤单抗在IIIA/IIIB期NSCLC患者同步放化疗后安全性的随机对照研究。105例患接受标准同步放化疗后，按1：1分配至纳武利尤单抗480mg q4w组和纳武利尤单抗3mg/kg q2w +Ipilimumab 1 mg/kg q6w组，疗程最长为24周。目前评估了前20例接受治疗的患者的安全性。其中纳武利尤单抗组10例，中位年龄62岁，IIIA/B 7/3例，非鳞状/鳞状细胞癌7/3例；纳武利尤单抗/Ipilimumab组10例，中位年龄61岁，IIIA/B 6/4例，非鳞状/鳞状细胞7/3例。

表2 两组患者特征

结果显示：毒性反应主要为1级或2级。最常见的2级AE包括疲劳(25%)、肺炎(25%)、肢体疼痛(20%)。纳武利尤单抗组报告了4例3级事件和1例4级血栓栓塞事件。纳武利尤单抗/Ipilimumab组报告了3例3级事件和1例4级毒性(淀粉酶升高)。在免疫相关不良事件(irAEs)方面，纳武利尤单抗组有2例发生2级肺炎，没有发生3/4级肺炎。纳武利尤单抗/Ipilimumab组2级肺炎1例，3级irAE(肺炎、结肠炎、胰腺炎)3例，无症状的4级淀粉酶升高1例。两组均未发现与治疗相关的死亡。

结论：在本研究的前20例患者中，没有不可预期的不良反应。3级或更高的irAEs的发生率在纳武利尤单抗/Ipilimumab组中较高。

表3：两组不良反应

▍3、Atezolizumab联合同步放化疗治疗局晚期NSCLC安全性良好（ab8512）

Pacific研究奠定了局晚期患者免疫巩固治疗的标准后，本研究期望在同步放化疗（CCRT）的同时加用免疫治疗可以提高疗效，且不会产生明显的附加毒性。

研究两部分进行：第1部分(N=10)，常规分割放化疗（CRT）(60-66Gy，30-33次，每周低剂量卡铂+紫杉醇周疗)，然后进行CP-Atezolizumab，接着Atezolizumab维持。第二部分为CCRT(N=30)，先用Atezolizumab，后加CP-Atezolizumab，再用Atezolizumab维持。Atezolizumab使用剂量为1200mg q3w。严重不良事件(SAE)由CTCAE v5.0定义。PD-L1染色采用DAKO 22C3平台。Kaplan-Meier分析PFS和OS，并对PD-L1在任何复发时的水平进行卡方检验，显著性设置为0.05。

图4 研究设计

结果：在第一部分中，4例(40%)出现与疼痛相关的SAE(2例为3级关节痛，1例为3级呼吸困难，1例为5级TE瘘)，2级放射性肺炎(RP)1例。在第二部分中，有7例(23%)与SAE相关(腹泻、肾炎、呼吸困难、疲劳和心力衰竭)。3例发生放射性肺炎（RP），其中2例为2级，1例为3级。

表4 第一部分不良事件

表5 第二部分不良事件

在第一部分中，1年PFS为50%，OS为79%。在第二部分中， 1年PFS为57%，OS为79%。

图5 PFS结果

图6 OS结果

34例患者基础肿瘤组织活检PD-L1状态可评估，肿瘤复发率与PD-L1的表达水平没有明显相关性（P>0.05）。

图7 肿瘤复发率与PD-L1的表达水平没有明显相关性

结论：与单纯CRT、CP-Atezolizumab和Atezolizumab维持治疗的序贯模式相比，同时接受CRT、CP-Atezolizumab和Atezolizumab治疗是安全的，且毒性不会增加。

▍4、局晚期不可切NSCLC患者帕博利珠单抗联合同步放化疗PFS获益明显（ab8511）

这是一项评估帕博利珠单抗+化疗（卡铂+紫杉醇周疗）联合根治性放疗（60Gy/30fx）用于不可切局部晚期NSCLC的有效性和安全性的I期前瞻性临床研究，研究采用3+3设计，设置了5组帕博利珠单抗剂量组（C1-C5）。C1：CRT后2-6周予以全剂量（200mg q3w），C2：CRT后第29天予以减剂量100mg q3w，C3：CRT后第29天予以全剂量，C4：CRT第1天予以减剂量，C5：CRT第1天予以全剂量。每组帕博利珠单抗持续治疗3周，最多18个周期。剂量依赖性毒性（DLT）定义为使用帕博利珠单抗第1周期后21天内发生的⩾4级肺炎。

研究共招募了23例患者。在任一剂量组（C1-C5）中均未观察到DLT。4例患者（18％）发生了⩾3级免疫相关不良事件（irAE），包括：5级（双侧）、3级、2级肺炎（分别为1例、1例、4例），3级高血糖（1例），3级间质性肾炎（1例），2级甲状腺炎（4例），2级肌炎（1例），以及1-2级转氨酶升高（3例）。接受⩾2次帕博利珠单抗治疗患者（18例）的中位PFS为20.3个月。

该研究认为，帕博利珠单抗联合同步放化疗治疗对于III期NSCLC的耐受性良好，PFS获益明显，但免疫相关不良事件，特别是肺炎的风险有所增加。

专家简介

蔡修宇教授

蔡修宇，中山大学肿瘤防治中心副主任医师，副教授，肿瘤学博士，硕士生导师。学会任职：美国临床肿瘤学会（ASCO）会员、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）会员、国际肺癌研究协会（IASLC）会员、中国临床肿瘤青年委员会（CSCO Young）常委、CSCO免疫治疗专家委员会委员、CSCO智慧医疗专家委员会委员、中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会常委、中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会委员、中华医学会心血管病学分会肿瘤心脏病学学组委员、广州市中青年肿瘤医师论坛主席、广州市抗癌协会肿瘤复发与转移委员会主任委员、广东省胸部疾病学会免疫治疗专业委员会候任主任委员、广东省健康管理学会肿瘤防治专业委员会常委、广东省健康管理学会胸部肿瘤及肺结节管理专业委员会常委、广东省保健协会肿瘤防治专业委员会秘书长。

本文首发：医学界肿瘤频道

本文作者：蔡修宇 中山大学肿瘤防治中心

责任编辑：Sharon

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