IO时代 NSCLC的一线治疗现状
NSCLC荐晚期常规PD-L1检测
NSCLC一线免疫治疗需要细分人群:
PD-L1≥50％人群:单药
PD-L1≥1％人群:化免联合，双免联合
PD-L1＜1％人群三药联合？
免疫联合治疗带来的长期生存的安全性
其他免疫联合治疗的新探索
PD-Ll≥50%人群: Keynote-024和042, Impowerl1研究确定单药治疗的应用
1 L NSCLC PD--L1≥50%人群:
Checkmate 227: PD-L1≥50%
PD-Ll≥50%人群:免疫治疗已为广大患者实现“chemo-free的需求
1L NSCLC PD-L1≥50％人群:IO+化疗能否提升长期获益？
PD-L1≥50%:I-O+化疗较IO单药提高了ORR但OS获益的提高有限,AE增加
NSCLC一线免疫治疗需要细分人群:
PD-L1≥50％人群: Keynote024， Keynote042， Impower110确定了单药在高表达人群的应用
PD-L1≥1％人群:化免联合，双免联合
PD-L1<1％人群:三药联合，双免疫
免疫联合治疗带来的长期生存的安全性
其他免疫联合治疗的新探索
放宽到PD-L1≥1%人群,免疫治疗单药的获益可能有限
KN042 OS in PD-L1≥1%人群：HR从0.70升至0.82,整体OS的获益程度下降
IM110 OS in PD-L1≥1%人群：HR从0.59升至0.83,整体OS的获益程度下降
放宽到PD-L1≥1%人群,免疫治疗单药的获益可能有限?
免疫联合化疗 KEYNOTE--189 Pembrolizumab联合化疗一线治疗晚期NSCLC最终分析
KEYNOTE-189更新:不同PD-L1表达水平下的OS
免疫联合化疗
IMpower130: Atezolizumab联合化疗一线治疗晚期非鳞 NSCLC IMpower130 study design
一项系统综述和网络荟萃分析:比较化疗+免疫治疗s单纯免疫治疗一线治疗晚期 NSCLC的疗效
背景:
·双免疫检查点抑制剂（ICI）和联合化疗+ICI（chemo）对比单纯化疗已经显示改善Os
化疗
·在缺乏头对头试验的情况下， chemo--ICI对比单纯ICI的疗效未知
与单纯ICI治相比，ICI+化疗或许改善了ORR和PFS但似乎未提高OS
双免疫联合: CheckMate 227 Part1
联合抗CTLA-4和抗PD-1单抗的重要意义两者作用机制各有不同又互为补充
Ipilimumab(anti-CTLA-4)
·诱导新的抗肿瘤T细胞应答
·适应肿瘤的进化
·促进记忆T细胞的产生
·诱导肿瘤PD-L1代偿性过表达
CTLA-4在T细胞上的表达，抑制T细胞活化
树突状细胞与T细胞在淋巴结中的作用
Nivolumab (anti-PD-1)
·恢复原有T细胞抗肿瘤功能
·增强已有的T细胞应答
·增加细胞因子的产生
肿瘤浸润淋巴细胞与PD-L1/PD-L2相互作用时，其PD-1的表达与效应功能降低有关
肿瘤微环境
CheckMate-227 part1三年生存数据更新:+低剂量IPI对PD-L1≥1%人群有OS获益
ORR和DOR:无论PD-L1表达，O+Y方案的长效获益明显比化疗显著
6个月达到缓解患者（CR或PR）Post--landmark分析:3年率分别达70％、82％
NSCLC一线免疫治疗日益明朗:
PD-L1≥50％人群:IO单药
PD-L1≥1％人群:化免联合，双免联合
√m2273年随访数据更新在PD-L1≥1者中，纳武利尤单抗+ipilimumab联合使患者获得深入而持久疗效改善。（3年Os率:33％vs22％；doR:23.2个月v6.7个月）
√免疫疗法是在一线晚期 NSCLC中，为PD-L1≥1的患者实现了“去化疗的实际需求。
PD-L1<1％人群:三药联合？
免疫联合治疗带来的长期生存的安全性
其他免疫联合治疗的新探索
PD-L1<1%人群:免疫联合化疗获益有限
不建议进行交叉比较,因为试设计和人可能在差异
免疫联合抗血管生成:IM-150：非鳞癌IO与抗血管生成的联合
PD-L1<1%人群:ABCP治疗获益有限
CheckMate227:在PD-L1<1%患者中的深入且持久的疗效
免疫治疗往往出现生存曲线的早期交叉
CheckMate 9LA研究设计
中期数据截止日期为2019年10月3日:OS最短随防时间为8.1个月，所有其终点最短随访时间为6.5个月
更新数据截止日期为2020年3月9日；O5最知随间为12.7个月，所有其它终点最短访时间为12.2个月。
Checkmate 9LA在双免的基础+有限化疗:解决生存曲线早期交叉，有效控制疾病进展
最短随访时间为12.7个月
在最后随访日期时仍在随访中月存活的患者被删失；纳武利尤单抗+ipilimumab+化疗臂47％的者和化疗臂32％的患者被删失。
纳武利尤单抗+ipilimumab+化疗臂31％的患者和化疗臂40％的患者后续分别接受全身治疗；5％和30％的患者后续分别接受免疫治疗，29％和22％的患者后续分别接受化疗。
研究中BICR评估为疾病进展的患者，纳武利尤单抗+ipilimumab+化疗臂40％的患者和化疗臂44％的患者后续分别接受全身治疗；7％和34％的患者后续分别接受免疫治疗，38％和24％的患者后续分别接受化疗。
随着随访时间的延长，纳武利尤单抗+ ipilimumab+疗组vs化疗显著改善OS
BICR评估的总体缓解率和缓解持续时间
最短随访时间为12.2个月
无论组织学分型，OS均获益
最短随访时间为12.7个月
纳武利元单抗+ipilimumab+化疗组30％的患者和化疗组39％的患者后续分别接受全身治疗；％和28％的患者后续分别接受免疫治疗，29％和22％的患者后续分别接受化疗
纳武利尤单抗+ipilimumab+化疗组31％的者化疗组44％的者后续分别接受全身治疗；4和35％的者后续分别接受免疫治疗，30％和4％的者后续分别接受化疗
NIVO+IPI双免疫获FDA批准用于肺癌一线治疗
2020年5月15号，FDA正式批准纳武利尤单抗联合伊匹木单抗用于EGFR/ALK突变阴性的PD-L1≥1％的晚期非小细胞肺癌的一线治疗适应症。
2020年5月26日，FDA正式批准纳武利尤单抗联合伊匹木单抗联合2周期的含铂化疗用于 EGFR/ALK突变阴性的晚期非小细胞肺癌的一线治疗适应症。不受PD-L1表达水平和组织学类型限制
NSCLC一线免疫治疗日益明朗:
PD-L1≥50％人群:IO单药
√免疫疗法是在一线晚期 NSCLC中，为PD-L1≥1的患者实现了“去化疗的实际需求
PD-L1≥1％人群:化免联合，双免联合
√免疫联合化疗有一定获益
√C2273年随访数据更新在PD-L1≥1患者中，纳武利尤单抗+ipilimumab联合使患者获得深入而持久疗效改善。（3年O5率:33％ vs 22％；DOR:23.2个月VS 6.7个月）
PD-L1<1％人群
√双免联合治疗为PD-L1阴性人群带来了有效而持久的生存获益HR（vs化疗）:CM227 0.64，CM-9LA 0.61
免疫联合治疗带来的长期生存的安全性思考
他免疫联合治疗的新探索
2020 V6 NCCN指南对于免疫联合的推荐
化免联合:足程化疗伴随高风险的不良反应
CheckMate227:纳武利尤单抗+ipilimumab3-4级TRAE及停药率显著下降
最短安全性随访时间为36.3个月，安全性与既往研究结果一致
CM227三年随访更新:纳武利尤单抗+ipilimumab与治疗相关的选择性不良反应事件
纳武利尤单抗+低剂量ipilimumab的安全性已在多个研究中重复出可靠、一致的结果（CM227、CM568、CM012共分析了941例病例）
Checkmate9LA研究中的剂量选择
Checkmate9LA未观察到新的不良反应事件
纳武利尤单抗+ipilimumab+化疗vs化疗的中位（范围）持续治疗时间分别为6.1（0-23.5）个月和2.4（0-24.0)个月
大部分常见的任何级别TRAEs（≥15％)是恶心贫血乏力腹泻
最短随访时为12.2个月。
包括研究药物第一剂量至最后剂量治疗后30天内报道的不良反应事件纳武利尤单抗+ipilimumab+化疗臂治疗相关不良反应事件导致死亡（n=7，每个事件均为1例是由于化疗导的肾衰，血小板减少症，肺炎，肝毒性，肝炎，腹泻，败血症，急性功能不全；化疗治疗相关不良反应事件导致死亡（n=6，每个事件均为1例）是由于败血，贫血，全血细胞减少症，呼吸衰，肺部染败血症，和发热性中性粒细胞减少症（1例5级不良反应事件因倒而突然死亡能与治疗有关，但死亡原因被记录为未知）
CITYSCAPE研究: Tiragolumab+阿替利珠单抗S安慰剂+阿替利珠单抗，一线治疗-l选择性 NSCLC患者的一项随机、双盲、期研究的初步分析
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