氧化应激是指机体在遭受各种有害刺激时，体内高活性分子如活性氧自由基 (reactive oxygen species，ROS)和活性氮自由基 (reactive nitrogen species，RNS)产生过多，氧化程度超出氧化物的清除，氧化系统和抗氧化系统失衡，从而导致组织损伤。为了维持机体的氧化还原平衡，一系列抗氧化蛋白如过氧化氢酶、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶以及谷胱甘肽还原酶参与反应，清除过多的活性氧自由基和活性氮自由基，它们的共同作用保护了细胞和组织免受氧化应激的损伤[1]。 Nrf2是近年来新发现的一种核转录因子，以Keap1-Nrf2-ARE信号通路介导II相解毒酶和抗氧化基因的转录，被认为是细胞抗氧化机制中最重要的通路。现阐述Keap1- Nrf2-ARE在抗氧化损伤中的作用及其机制。
1 Keap1和Nrf2分子结构及信号通路的活化
Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白-1 (Kelch-like ECH-associated protein 1，Keap1)是一个含627个氨基酸残基的多肽，包含5个区域：N端区域、BTB区域、IVR区域、Kelch区域和C端区域，如图1A所示。BTB区域与细胞骨架的肌动蛋白结合，并且参与Nrf2的泛素化降解。IVR区域对氧化信号敏感，Kelch区有6个Kelch重要序列，具有多个蛋白接触点，使其能与Nrf2相互作用。Keap1上的半胱氨酸残基对ROS和亲电子试剂非常敏感，并且Keap1被认为是氧化应激的感受器。Nrf2是一种碱性亮氨酸拉链转录因子，属于CNC (Cap ‘n’ collar)的一员[2]。Nrf2的氨基酸残基组成了6个保守的功能区，如图1B所示，即Neh1~Neh6。Neh1中有一个亮氨酸拉链结构，能和小Maf蛋白形成异源二聚体，然后Nrf2-Maf二聚体与抗氧化反应元件(antioxidant responsive element，ARE)结合激活特定的基因表达。Neh2区包含DLG和ETGE基序，可与Keap1的Kelch域结合，对Nrf2的转录活性起负调节作用。Neh3、Neh4和Neh5通过组蛋白乙酰基转移酶调节Nrf2的转录活性。Neh6有大量的丝氨酸残基，其对Nrf2有负调节作用并且不依赖于Keap1[3]。正常生理条件下，Keap1与Nrf2是相互结合的，并通过26 S蛋白酶体的降解作用维持Nrf2的表达稳定性和非活性状态，从而抑制Nrf2从胞浆进入胞核内激活下游信号 (图1C)[4]。受到ROS或亲电试剂的刺激时，Keap1与Nrf2 解耦联使得 Nrf2 转移入核内，与基因中的小Maf 蛋白结合成异二聚体后识别并结合ARE，启动下游抗氧化蛋白基因的转录，提高细胞抗氧化能力[6]。
关于Nrf2的活化机制，以前的研究大多认为亲核物质或ROS通过对Keap1的半胱氨酸残基进行修饰，导致Keap1的构像发生改变，使Nrf2从Keap1上解耦联，游离的Nrf2进入核内，从而激活Nrf2信号通路。但是现在研究发现激酶通路，包括MAPK，PI3K，PCK等均参与Nrf2的活化，其机制是蛋白激酶能通过直接磷酸化 Nrf2 的方式促使其与 Keap1 分离，激活Nrf2[7]。在氧化应激状态下，细胞内Nrf2的增加可能是通过降低泛素化和Nrf2的降解，从而维持在一个较高水平[8]。相关研究报道，Nrf2本身可能也含有氧化应激感受器，但目前还缺少有力的证明[9]。在氧化还原平衡恢复之后，Nrf2转回入胞浆并通过泛素化降解[10]，或者通过负反馈调节，促进Nrf2的消耗，使Nrf2维持到正常水平[11]。
3 Keapl-Nrf2-ARE通路调控抗氧化蛋白基因表达
ARE是一个特异的DNA-启动子结合序列，是II相解毒酶和细胞保护蛋白基因表达的上游调节区，Nrf2是这一序列的激活因子。活化的Nrf2从Keap1解离后进入细胞核，在核内与Maf蛋白结合成异二聚体后与ARE序列结合，进而启动受ARE调控的基因的转录，称为Keap1-Nrf2-ARE通路。Keap1-Nrf2-ARE调控的蛋白主要有II相解毒酶、超氧化物歧化酶 ( SOD)、抗氧化酶、谷胱甘肽合成代谢相关酶等。
3.1 调控锰-超氧化物歧化酶
锰-超氧化物歧化酶 (manganese superoxide dismutase，Mn-SOD)是一种主要的抗氧化酶，它可以清除超氧化阴离子，缺少Mn-SOD时，会引起心扩张、新生儿死亡、神经退行性疾病等[12]。 Mn-SOD的高表达可以抑制氧化应激引起的细胞死亡和组织损伤[13]。Na等[14]研究发现，人乳腺上皮细胞系MCF-10A细胞在经过儿茶素[ (-)-epigallocatechin-3-gallate，EGCG]处理之后，Nrf2蛋白表达量明显增加，Mn-SOD的表达也相应增加，在应用Nrf2 siRNA之后，Nrf2的表达明显下降，而Mn-SOD也明显减少。随后，Zhang等[15]发现，在氧化应激状态下，紫铆素 (butin) 能使中国仓鼠肺成纤维细胞内的Nrf2磷酸化转位至核内，并且细胞内的Mn-SOD含量也相应的增加，而给予Nrf2的上游信号通路抑制剂之后则作用相反，并且单独使用Nrf2 siRNA之后，butin并不能使细胞内Mn-SOD表达量增加，此结果也说明通过激活Nrf2下游的Mn-SOD对氧化应激损伤有抵抗作用。
3.2 调控还原型谷胱甘肽
还原型谷胱甘肽 ( reduced glutathione，GSH)是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸组成的小分子三肽。GSH作为体内重要的抗氧化剂和自由基清除剂，如与自由基、重金属等结合，从而把机体内有害的毒物转化为无害的物质，排泄出体外，减少氧化应激对脂质、DNA及蛋白质造成损伤，因此GSH通常被认为是机体抗氧化能力的一个重要指标[16]。研究证实，细胞内GSH的含量主要通过谷胱甘肽还原酶、谷胱甘肽合成酶、谷氨酸半胱氨酸连接酶和部分谷胱甘肽-S-转移酶来调节[17]，而这些酶均受到Nrf2转录调节[18]。Li等[19]研究发现，转染Nrf2质粒的NRK-52E细胞在氧化应激损伤时，GSH表达明显高于对照组，并且应用基因沉默技术敲除Nrf2基因后，NRK-52E细胞的GSH表达与对照组相比明显降低，细胞存活率降低。Ma等[20]用A?25-35建立鼠嗜铬细胞瘤细胞系 (pheochromocytomaderived cell line，PC12) 的氧化应激模型进行研究，发现用染料木素 (genistein， GEN)可以显著增加Nrf2的表达水平，促进Nrf2的核转位，上调γ-GCS的表达，提高GSH的水平和GSH/GSSG的比例，抵抗A?25-35 的氧化应激损伤。同时，Ji等[21]用碳酰氯建立急性肺损伤模型进行研究，也证实了Nrf2表达水平的升高，核内Nrf2的积聚，能上调GSH的水平和GSH/GSSG的比例，降低碳酰氯的氧化应激损伤。
3.3 调控血红素氧化合酶
血红素氧化合酶 (heme oxygenase-1，HO-1)是血红素降解的限速酶，催化血红素生成胆红素、CO和铁离子，现已证实HO-1及其酶解产物直接影响抗氧化损伤能力的变化，是机体最重要的内源性保护体系之一[22]。Kim等[23]通过研究发现，鹅掌菜酚 (eckol)可以减轻中国仓鼠肺成纤维细胞的氧化应激损伤，伴随着Nrf2蛋白表达的增加和核转位，其调控的抗氧化蛋白HO-1表达明显增强，在应用Nrf2 siRNA之后，HO-1表达明显下降。另外，Lee等[24]研究表明丹参可以减轻小鼠巨噬细胞RAW264.7的氧化应激损伤，伴随着Nrf2蛋白表达的增加和核转位，其调控的抗氧化蛋白HO-1表达明显增强，在应用Nrf2 siRNA之后，HO-1表达明显下降，这些结果均表明了HO-1的表达受到Nrf2的调控。
3.4 调控NAD (P)H醌氧化还原酶1
NAD(P) H醌氧化还原酶1(nicotinamide quinone oxidoreductase 1，NQO1)是抗氧化应激的一种重要酶。它在胞内属于II相解毒酶，能催化醌、醌亚胺、氮氧化合物等的双电子还原而降低氧化损伤[25]。Xiao等[26]研究发现，在l-甲基-4-苯基吡啶离子 (l-methyl-4-phenylpyridinum ion，MPP+)引起氧化应激时，使用丙炔苯丙胺通过细胞外信号调节激酶 (extracellular signal-regulated kinase，ERK)和磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B (phosphatidyl inositol 3-kinase/protein kinase B，PI3K/PKB)信号通路，增强Nrf2的表达量和核转位，上调NQO1蛋白表达，使用Nrf2 siRNA之后，则未出现NQO1表达升高的现象，以上结果证实Nrf2上调NOQ1的表达从而起到抗氧化应激损伤的作用。Ungvari 等[27]研究表明，高糖 (10~30 mmol/L 葡萄糖)培养的冠状动脉内皮细胞，能显著增加Nrf2的转录活性，并且上调NQO1的表达，但Nrf2基因敲除的细胞或者Keap1过表达的细胞则无此作用。以治疗剂量的EGCG可以明显减轻多氯联苯对血管内皮细胞的氧化损伤增加NQO1的含量，相反，沉默Nrf2之后，NQO1 的表达显著下降[28]。这些结果均表明，NQO1的表达受到Nrf2的调节。
4 Keap1-Nrf2-ARE通路与多种疾病的相关性
许多疾病的发病机制都和氧化应激有重要关系。通常认为氧化应激反应分为两种，慢性和急性。急性的氧化应激反应包括缺血损伤、急性中毒反应等；而慢性氧化应激反应则包括肿瘤、老年性慢性神经退行性病变等。但是，无论是急性还是慢性氧化应激，在应激状态下，都产生过多的ROS引起细胞脂质，蛋白质和DNA的损伤，从而引起细胞死亡，组织损伤[29]。但是，机体有一套成熟的抗氧化机制，而Keap1-Nrf2-ARE通路是广泛的抗氧化机制，保护多种细胞和组织[30]。已经证实，Nrf2在恶性肿瘤、阿尔茨海默病 (Alzheimer’s disease，AD)、帕金森病(Parkinson’s disease，PD)、糖尿病 (diabetes mellitus， DM) 等疾病中起到了关键作用。
4.1 肿瘤
肿瘤为由控制细胞生长增殖机制失常而引起的疾病。相关研究表明，活性氧可以使细胞蛋白发生烷基化，形成畸变的分子，大量畸变分子繁殖复制，引起基因突变，形成大量癌细胞。Keap1-Nrf2-ARE信号通路可以诱导机体产生II相解毒酶和抗氧化蛋白的高表达，进而拮抗组织的氧化损伤，并发挥对外源性致癌物质的解毒作用[31]。Keap1-Nrf2-ARE通路的破坏，会增加细胞对致癌物的敏感性，促进炎症过程，最终转化为癌细胞。在很多癌细胞模型如原发性胆囊癌、膀胱癌、肺癌、胃癌、肝癌等，均证实了Nrf2激动剂的化学防癌作用[32]。有研究报道[33]，在遗传性高尿酸血症1型中，Nrf2-/-小鼠表现出更加严重的炎症反应，肝组织纤维化和DNA损伤随之而来，肝组织肿瘤发生的可能性也明显增大。另外，给Nrf2-/-鼠和野生型鼠喂食致癌物异硫氰酸盐后，利用基因芯片分析了鼠小肠中Nrf2下游基因组目标基因，结果发现了大量 Nrf2 调节的解毒酶、抗氧化蛋白和降低毒物毒性的细胞保护蛋白表达水平升高[34]。这些结果表明，Keap1-Nrf2-ARE通路在化学防癌中具有重要意义。
4.2 老年性退行性病变
不同的神经退行性疾病有不同的症状，不同的成因，并且影响脑的不同区域。人脑大约只占体重的2%，但要消耗20%的氧，大脑神经元通过线粒体将葡萄糖和氧转化为能量和水，并且产生大量的ROS[35]。由于脑组织中不饱和脂肪酸含量高，单位体质量耗氧量大，脂质过氧化物多，同时，抗氧化防御体系能力较弱，最终导致脑组织最易受到氧化应激的损伤[36]。因此，氧化应激损伤在中枢神经系统退行性疾病的发生中起着关键作用。Nrf2的抗氧化应激和抗神经毒性作用已经得到了广泛认可，并且以Keap1-Nrf2-ARE通路为靶点的治疗已经成为目前的研究热点。Jazwa等[37]发现，Nrf2+/+小鼠腹腔注射Nrf2激动剂萝卜硫素 (sulforaphane，SFN)后，在基底神经节，观察到Nrf2蛋白表达升高，并且上调了II相抗氧化酶HO-1和NQO1的含量，同时保护了黑质多巴胺神经元免受线粒体通透性转换孔 (mitochondrial permeability transition pore，MPTP)引起的损伤，而Nrf2-/-小鼠则无此作用。Burton等[38]研究发现，注射MPTP的Nrf2-/-小鼠脑纹状体中的多巴胺转运蛋白明显低于野生型小鼠，使用诱导剂3H-1，2-二噻环戊二烯-3-硫酮 (3H-1，2-dithiole-3-thione，D3T) 可以部分保护MPTP引起的毒性作用，其保护通路涉及Nrf2，因为在Nrf-/-的小鼠中并未观察到保护。这些结果表明，Nrf2可能作为治疗PD的靶点。同时，Nrf2活性也可能治疗其他的疾病，如亨廷顿，Friedreich’s运动失调和脑损伤等[39]。
4.3 糖尿病
II型糖尿病是一种与年龄相关的疾病，并且与血管病变有关，会引起失明、肾衰竭、动脉粥样硬化、中风等，相关研究发现活性氧在此过程中起关键作用[40]。在一定程度上，过量的ROS可能促进了糖尿病和其相关疾病的发生。Nrf2介导内源性抗氧化物表达被认为是机体防御糖尿病引起氧化应激损伤的重要机制[41]。Cheng等[42]研究发现，抑制Keap1-Nrf2-ARE活性会引起内皮细胞功能紊乱，胰岛素抵抗，血管生成紊乱。持续的高糖加剧氧化还原的异常调节，通过正反馈加重了糖尿病的并发症，这个结果表明Keap1-Nrf2-ARE信号通号在糖尿病中起关键作用。He等[43]研究发现，Nrf2+/+的心肌细胞在高糖处理下的ROS水平要远低于Nrf2-/-产生的ROS水平，且呈时间和浓度依赖性，并观察到NQO1和HO-1 mRNA与蛋白表达的上调，而在Nrf2-/-心肌细胞中并无此现象，这些结果表明，Keap1-Nrf2-ARE是糖尿病中调节ROS的一个关键通路。调节Nrf2可能有希望预防和治疗糖尿病及其并发症。
5 展望
近年来的抗氧化损伤研究表明，Nrf2在抗氧化损伤中起关键作用，能维持细胞内氧化还原平衡，使细胞免受损伤。同时，当前的研究主要集中于抗氧化基因的转录诱导，而这也是关键的一步，抗氧化蛋白可以清除过多的由于氧化还原失衡而增加的自由基，同时也能清除被氧化的蛋白。但是Nrf2的持续激活，也会产生不利的后果如癌症，动脉硬化等。而且多种疾病如糖尿病、风湿性关节炎、神经退行性疾病等均伴随着氧化应激损伤，可以观察到Nrf2活性和抗氧化蛋白活性的改变，对于在这些疾病中Nrf2的作用机制仍未阐明。随着研究的深入，Keap1-Nrf2-ARE通路将可能作为一个有效的作用靶点，为治疗相关疾病提供新的治疗方案。
参考文献
[1] Grigsby B，Rodriguez-Rilo H，Khan K. Antioxidants and chronic pancreatitis： theory of oxidative stress and trials of antioxidant therapy[J]. Dig Dis Sci，2012，57 (4)：835-841.
[2] Cho HY，Reddy SP，Kleeberger SR. Nrf2 defends the lung from oxidative stress[J]. Antioxid Redox Signal，2006，8 (1/2)：76-87.
[3] Magesh S，Chen Y，Hu LQ. Small molecule modulators of Keap1-Nrf2-ARE pathway as potential preventive and therapeutic agents[J]. Med Res Rev，2012，32 (4)：687-726.
[4] Kang MI，Kobayashi A，Wakabayashi N，et al. Scaffolding of Keap1 to the actin cytoskeleton controls the function of Nrf2 as key regulator of cytoprotective phase 2 genes[J]．Proc Natl Acad Sci，2004，101 (7)： 2046-2051．
[5] Jain AK，Mahajan S，Jaiswal AK. Phosphorylation and dephosphorylation of tyrosine 141 regulate stability and degradation of INrf2：A novel mechanism in Nrf2 activation[J]. J Bio Chem，2008，283 (5)：17712-17720.
[6] Dreger H，Westphal K，Weller A，et al. Nrf2-dependent upregulation of antioxidative enzymes：a novel pathway for proteasome inhibitor-mediated cardioprotection[J]. Cardiovasc Res，2009，83 (2)：354-361.
[7] Tkachev VO，Menshchikova EB，Zenkov NK. Mechanism of the Nrf2/Keap1/ARE signaling system[J]. Biochemistry：Mosc，2011，76 (4)：407-422.
[8] Hu R，Saw CL，Yu R，et al. Regulation of Nrf2 signaling for cancer chemoprevention：antioxidant coupled with anti-inflammatory[J]. Antioxid Redox Signal，2010，13 (11)：1679-1698.
[9] Baird L，Dinkova-Kostova AT. The cytoprotective role of the Keap1-Nrf2 pathway[J]. Arch Toxicol ，2011，85 (4)：241-272.
[10] Sun Z，Zhang S，Chan JY，et al. Keap1 controls postinduction repression of the Nrf2-mediated antioxidant response by escorting nuclear export of Nrf2[J]. Mol Cel Biol ，2007，27 (18)：6334-6349.
[11] Kaspar JW，Jaiswal AK. An autoregulatory loop between Nrf2 and Cul3-Rbx1 controls their cellular abundance[J]. J Biol Chem， 2010，285 (28)：21349-21358.
[12] Lebovitz RM，Zhang H，Vogel H，et al. Neurodegeneration， myocardial injury，and perinatal death in mitochondrial superoxide dismutase-deficient mice[J]. Proc Natl Acad Sci USA，1996，93 (18)：9782-9787.
[13] Yen HC，Oberley TD，Gairola CG，et al. Manganese superoxide dismutase protects mitochondrial complex I against adriamycin-induced cardiomyopathy in transgenic mice[J]. Arch Biochem Biophys， 1999， 362 (1)：59-66.
[14] Na HK，Kim EH，Jung JH，et al. (-)-Epigallocatechin gallate induces Nrf2-mediated antioxidant enzyme expression via activation of PI3K and ERK in human mammary epithelial cells[J]. Arch Biochem Biophys， 2008，476 (2)：171-177.
[15] Zhang R，Chae S，Lee JH，et al. The cytoprotective effect of butin against oxidative stress is mediated by the up-regulation of manganese superoxide dismutase expression through a PI3K/Akt/Nrf2-dependent pathway[J]. J Cell Biochem，2012，113 (6)：1987-1997.
[16] Gebicki JM，Nauser T，Domazou A，et al. Reduction of protein radicals by GSH and ascorbate：potential biological significance[J]. Amino Acids，2010，39 (5)：1131-1137.
[17] Banki K，Hutter E，Colombo E，et al. Glutathione levels and sensitivity to apoptosis are regulated by changes in transaldolase expression[J]. J Biol Chem，1996，271 (51)：32994-3001.
[18] Harvey CJ，Thimmulappa RK，Singh A，et al. Nrf2-regulated glutathione recycling independent of biosynthesis is critical for cell survival during oxidative stress[J]. Free Radic Biol Med，2009，46 (4)：443-453.
[19] Li J，Jin J，Li M，et al. Role of Nrf2 in protection against triptolide-induced toxicity in rat kidney cells[J]. Toxicol Lett，2012，213 (2)： 194-202.
[20] Ma W，Yuan L，Yu H，et al. Genistein as a neuroprotective antioxidant attenuates redox imbalance induced by beta-amyloid peptides 25-35 in PC12 cells[J]. Int J Dev Neurosci，2010，28 (4)：289-295.
[21] Ji L，Liu R，Zhang XD，et al. N-acetylcysteine attenuates phosgene-induced acute lung injury via up-regulation of Nrf2 expression[J]. Inhal Toxicol，2010，22 (7)：535-542.
[22] Haines DD，Lekli I，Teissier P，et al. Role of haeme oxygenase-1 in resolution of oxidative stress-related pathologies：focus on cardiovascular， lung，neurological and kidney disorders[J]. Acta Physiol (Oxf)，2012， 204 (4)：487-501.
[23] Kim KC，Kang KA，Zhang R，et al. Up-regulation of Nrf2-mediated heme oxygenase-1 expression by eckol，a phlorotannin compound， through activation of Erk and PI3K/Akt[J]. Int J Biochem Cell Biol，2010，42 (2)：297-305.
[24] Lee SE，Jeong SI，Yang H，et al. Extract of Salvia miltiorrhiza (Danshen) induces Nrf2-mediated heme oxygenase-1 expression as a cytoprotective action in RAW 264.7 macrophages[J]. J Ethnopharmacol， 2012，139 (2)：541-548.
[25] Nioi P，Hayes JD. Contribution of NAD (P)H：quinone oxidoreductase 1 to protection against carcinogenesis，and regulation of its gene by the Nrf2 basic-region leucine zipper and the arylhydrocarbon receptor basic helix-loop-helix transcription factors[J]. Mutat Res，2004，555 (1/2)： 149-171.
[26] Xiao H，Lv F，Xu W，et al. Deprenyl prevents MPP (+)-induced oxidative damage in PC12 cells by the upregulation of Nrf2-mediated NQO1 expression through the activation of PI3K/Akt and Erk[J]. Toxicology， 2011，290 (2/3)：286-294.
[27] Ungvari Z，Bailey-Downs L，Gautam T，et al. Adaptive induction of NF-E2-related factor-2-driven antioxidant genes in endothelial cells in response to hyperglycemia[J]. Am J Physiol Heart Circ Physiol， 2011， 300 (4)：1133-1140.
[28] Han SG，Han SS，Toborek M，et al. EGCG protects endothelial cells against PCB 126-induced inflammation through inhibition of AhR and induction of Nrf2-regulated genes[J]. Toxicol Appl Pharmacol，2012， 261 (2)：181-188.
[29] Halliwell B. Antioxidants in human health and disease[J]. Annu Rev Nutr，1996，16 (1)：33-50.
[30] Ramos-Gomez M，Kwak MK，Dolan PM，et al. Sensitivity to carcinogenesis is increased and chemoprotective efficacy of enzyme inducers is lost in Nrf2 transcription factor-deficient mice[J]. Proc Natl Acad Sci USA，2001，98 (6)：3410-3415.
[31] Kwak MK，Kensler TW. Targeting NRF2 signaling for cancer chemoprevention[J]. Toxicol Appl Pharmacol，2010，244 (1)：66-76.
[32] Kensler TW，Wakabayashi N，Biswal S. Cell survival responses to environmental stresses via the Keap1-Nrf2-ARE pathway[J]. Annu Rev Pharmacol Toxicol，2007，47 (1)：89-116.
[33] Marhenke S，Lamle J，Buitrago-Molina LE，et al. Activation of nuclear factor E2-related factor 2 in hereditary tyrosinemia type 1 and its role in survival and tumor development[J]. Hepatology，2008，48 (2)：487-496.
[34] Thimmulappa RK，Mai KH，Srisuma S，et al. Identification of Nrf2-regulated genes induced by the chemopreventive agent sulforaphane by oligonucleotide microarray[J]. Cancer Res，2002，62 (18)：5196- 5203.
[35] Emerit J，Edeas M，Bricaire F. Neurodegenerative diseases and oxidative stress[J]. Biomed Pharmacother，2004，58 (1)：39-46.
[36] Poon HF，Calabrese V，Scapagnini G，et al. Free radicals：key to brain aging and heme oxygenase as a cellular response to oxidative stress[J]. J Gerontol A Biol Sci Med Sci ，2004，59 (5)：478-493.
[37] Jazwa A，Rojo AI，Innamorato NG，et al. Pharmacological targeting of the transcription factor Nrf2 at the basal ganglia provides disease modifying therapy for experimental parkinsonism[J]. Antioxid Redox Signal，2011，14 (12)：2347-2360.
[38] Burton NC，Kensler TW，Guilarte TR. In vivo modulation of the Parkinsonian phenotype by Nrf2[J]. Neurotoxicology，2006，27 (6)： 1094-1100.
[39] van Muiswinkel FL，Kuiperij HB. The Nrf2-ARE signalling pathway： Promising drug target to combat oxidative stress in neurodegenerative disorders[J]. Curr Drug Targets CNS Neurol Disord，2005，4 (3)：267-281.
[40] Abdul-Ghani MA，Jani R，Chavez A，et al. Mitochondrial reactive oxygen species generation in obese non-diabetic and type 2 diabetic participants[J]. Diabetologia，2009，52 (4)：574-582.
[41] Aleksunes LM，Reisman SA，Yeager RL，et al. Nuclear factor erythroid 2-related factor 2 deletion impairs glucose tolerance and exacerbates hyperglycemia in type 1 diabetic mice[J]. J Pharmacol Exp Ther，2010，333 (1)：140-151.
[42] Cheng XH，Siow RCM，Mann GE. Impaired redox signaling and antioxidant gene expression in endothelial cells in diabetes：a role for mitochondria and the nuclear factor-E2-related factor 2-Kelch-like ECH-associated protein 1 defense pathway[J]. Antioxid Redox Sign，2011，14 (3)：469-487.
[43] He XQ，Kan H，Cai L，et al. Nrf2 is critical in defense against high glucose-induced oxidative damage in cardiomyocytes[J]. J Mol Cell Cardiol，2009，46 (1)：47-58.
