公元25年光武帝恢复汉朝以后，忙着休养生息，无暇顾及西域。在王莽时期，西域36国已分割为55个小国，互相征伐，公元60年时，莎车达到了帝国的巅峰，已经拿下了于阗、大宛、妫塞等三大县，并进行镇守。也是在这一年，于阗杀死莎车守将，拥立了本国首领休莫霸为王复国成功。公元61年，莎车兴兵再起，但已经穷兵黩武多年的莎车一战而亡，御驾亲征的贤率残兵逃回莎车，随后被于阗包围攻打时中流箭而死，莎车随后被于阗吞并。也就在这个时候，北匈奴突然出现，倾全力并调发了各地之前名义归附他的西域诸村军队包围了于阗，逼降控制了此时刚刚吞并莎车的于阗，由此掌控了西域南道继而拿下整个西域。西域多年混战的最终胜利者，是渔翁得利的北匈奴。
建武中元二年（57年），东汉光武帝刘秀驾崩，其第4子刘庄继位，是为汉明帝，东汉的第2位皇帝。刘庄少时聪悟，十岁通晓《春秋》，是一位雄主。登基继位后，继续奉行光武帝在位时推行的各项政策，严防外戚、严苛驭下，同时打击宗室、限制豪强、尊礼儒学，国力、国势不断增强。
因此，汉明帝开始着手打击匈奴，以及恢复对西域的控制。毕竟西域都护府自公元前60年在乌垒城（今轮台县境内）设立，至新莽末年（公元23年左右）因乱撤销，到明帝继位，西域已与中央脱离已有近40年！
永平七年（64年），汉明帝以夜梦金人为由，遣使18人西行求法，迎请西域高僧至洛阳，高规格礼遇接待，收集了西域大量的军事政治情报及当地的风土人情，佛教开始传入内陆。
洛阳白马寺
永平十六年（73年），耿秉上书请击北匈奴，得以明帝批准！当年二月，汉军分四路出击，其中窦固与耿忠率酒泉、敦煌、张掖士兵及卢水羌兵万二千骑出酒泉（郡治禄福，今甘肃酒泉市）塞；耿秉、秦彭率武威、陇西、天水士兵及羌兵骑兵万人出居延（今内蒙古额济纳旗东）塞；祭肜、吴棠率河东北地、西河羌兵及南单于兵一万一千骑兵出高阙（今内蒙古狼山中部计兰山口）塞；骑都尉来苗、护乌桓校尉文穆率太原、雁门、代郡、上谷、渔阳、右北平、定襄郡兵及乌桓、鲜卑兵一万一千骑出平城（今山西大同市东北）塞。窦固和耿忠抵达天山（今新疆天山），进攻北匈奴呼衍王，斩杀一千余人。又追击到蒲类海（今新疆巴里坤湖），夺取伊吾卢（今新疆哈密西北四堡），设置了宜禾都尉，在伊吾卢城留下将士开荒屯垦。窦固成功拿下哈密，不仅成功得到了一块土地肥沃的地区，成为后面屯田作战的策源地，更重要的是，哈密地区是天山南北的关键枢纽，窦固成功的迈出了重返西域的第一步。
永平十七年（74年）十一月，明帝派窦固与耿秉、刘张率军出敦煌郡昆仓塞，进攻西域。命耿秉、刘张都交出调兵符，归属窦固。汉军集合部队共一万四千人，在蒲类海边击败了白山的北匈奴军，又进军攻打车师。车师前王是车师后王的儿子，两个王庭相距五百多里。窦固认为汉军距后王路远，山谷深险，士兵将受到寒冷的折磨，因而打算先进攻前王。但耿秉认为应当先去打后王，集中力量除掉老根，那么前王将不战自降。窦固还没有想清楚决定，耿秉便奋然起身说：“请让我担任先锋！”于是跨上战马，率领所属部队向北挺入。其他部队不得已而一同进军，斩杀敌人数千。车师后王安得震惊恐慌，便走到城门外面迎接耿秉，摘去王冠，抱住马足投降。耿秉便带着他去拜见窦固。车师前王也随之投降。车师便全部平定，大军回师。
窦固于是上书建议重新设置西域都护及戊己校尉。明帝任命陈睦为西域都护，又命耿恭、关宠为戊己校尉，各自统领数百人，分驻车师后王部金蒲城及前王部柳中城。汉朝恢复了对西域地区的统治。“于是诸国皆遣子入侍，西域与汉绝六十五载，至是乃复通焉。”
东汉-西域都护府辖区
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