一、概述 各种病因严重损害肝脏细胞，使其代谢、分泌、合成、解毒、免疫等功能严重障碍，机体可出现黄疸、出血、感染、肾功能障碍及肝性脑病等临床综合征，称肝功能不全（hepatic insufficiency）。 （一）肝脏疾病的常见病因和机制 1、生物性因素 目前发现7种病毒可导致病毒性肝炎。最重要的是HBV。一般认为T细胞介导的细胞免疫反应是引起病毒性肝细胞损伤的主要因素。 2、理化性因素：工业毒物—四氯化碳等。药物所致肝损害一般分为过敏性肝损害和中毒性肝损害。酒精。 3、遗传性因素： 肝豆状核变性--过量铜沉积在肝脏，导致肝硬化。 原发性血色病时，含铁血黄素在肝内沉积也可导致肝损害。 4、免疫性因素：肝脏细胞自分泌和旁分泌很多炎症性细胞因子。 原发性胆汁性肝硬化、慢性活动性肝炎—激活了以T淋巴细胞为介导的细胞免疫功能，尤其是杀伤性T细胞是最重要的效应细胞。 5、营养性因素：黄曲霉素、亚硝酸盐和毒蕈等。 （二）肝脏细胞与肝功能不全 肝脏由肝实质细胞，即肝细胞和非实质细胞所构成。肝非实质细胞包括：肝巨噬细胞（即Kupffer细胞）、肝星形细胞（即贮脂细胞）、肝脏相关淋巴细胞（即Pit细胞）和肝窦内皮细胞。 在肝功能不全发生的机制中，肝细胞和肝非实质细胞的异常都起到重要的作用。 1、肝细胞损害与肝功能障碍：肝细胞损害可导致肝脏功能障碍的主要表现为 （1）代谢障碍： 糖代谢障碍：低血糖—机制为①肝细胞大量死亡导致肝糖原贮备明显减少；②受损肝细胞内质网葡萄糖-6-磷酸酶活性降低，肝糖元转变成葡萄糖过程障碍；③肝细胞灭活胰岛素功能降低。 蛋白质代谢障碍：低蛋白血症—造成水肿；蛋白质物质运输功能受影响。 （2）水、电解质代谢紊乱 肝性腹水—机制：门脉高压、血浆胶体渗透压降低、淋巴循环障碍、钠、水潴留（这是肝性腹水形成的全身性因素）。 电解质紊乱：低钾血症、低钠血症（稀释性低钠血症） （3）胆汁分泌和排泄障碍 胆红素的摄取、运载、酯化、排泄及胆汁酸的摄入、运载及排泄均有肝细胞来完成。 功能发生障碍后可导致高胆红素血症或黄疸以及肝内胆汁淤积。 （4）凝血功能障碍 （5）生物转化功能障碍：药物代谢、解毒功能、激素灭活功能障碍。 2、肝Kupffer细胞与肠源性内毒素血症 Kupffer细胞被激活，造成肝脏功能损害的机制： ①产生活性氧 ②Kuffer细胞产生多种细胞因子：TNF，IL等。 ③可释放组织因子，启动凝血系统，引起凝血，使肝微循环障碍。 导致肠原性内毒素血症的原因： ①内毒素入血增加—严重肝病，侧枝循环建立，来自肠道的内毒素不经过肝脏，直接进入体循环；肠壁水肿使得漏入腹腔内毒素增多；肠粘膜屏障功能障碍，使内毒素被吸收入血增多。 ②内毒素清除减少—严重肝病时，肝内淤滞的胆汁酸、胆红素均可抑制Kuffer细胞功能，对内毒素清除减少。 3、肝星形细胞与肝纤维化 肝星形细胞存在于肝脏Disse间隙。细胞质中有大量脂肪滴。包绕肝窦细胞，可使肝窦内径发生变化，以调节肝脏血流。 正常肝脏，星形细胞处于静止期。肝受损后，星形细胞被激活，其主要变化是：①失去脂肪滴，并增殖；②高度表达平滑肌α肌动蛋白，使其具有肌细胞特征，向肌成纤维细胞转化；③星形细胞内蛋白合成旺盛，收缩能力增强；④合成大量I型胶原，正常时细胞外基质以Ⅲ和Ⅳ型胶原为主；⑤细胞外基质的分解酶-基质金属蛋白酶表达降低。 这些变化都促进了肝纤维化的发生。 4、肝窦内皮细胞与肝功能障碍 调节血液-肝细胞之间的物质交换。 5、肝脏相关淋巴细胞与肝功能障碍 肝脏相关淋巴细胞（LAL）也称Pit细胞、肝大颗粒淋巴细胞。黏附在肝窦壁的淋巴细胞，其特征是有致密颗粒和杆状核心小泡。致密颗粒含有穿孔素，小泡的核心是强杀伤性物质。慢性肝炎时，LAL通过黏附分子黏附与肝窦内皮细胞和肝细胞，可杀伤携带病毒的肝细胞，也可对肝脏造成一定损伤。 二、肝性脑病：严重肝病时所继发的神经精神综合征。 （一）肝性脑病的分类： 内源性：病毒性暴发性肝炎、肝细胞坏死中毒或药物性肝炎引起--急性经过，无明显诱因，血氨可不增高 外源性：门脉性肝硬化、血吸虫性肝硬化等。有明显诱因，血氨往往增高。 肝性脑病临床分四期：一期—前驱期：轻微的神经精神症状；二期—昏迷前期：嗜睡、定向理解力减退等。扑击样振颤。三期—昏睡期：明显精神错乱，昏睡。四期—昏迷期：神志丧失，不能唤醒，没有扑击样振颤。 （二）肝性脑病发病机制 1、氨中毒学说 正常人血氨不超过59μmol/L。 ◆血氨增高的原因： （1）尿素合成减少、氨清除不足—肝脏鸟氨酸循环障碍。 （2）氨的产生增多：肠道产氨增多。 肠道内氨的来源主要是：①肠道内蛋白质经消化变成氨基酸，在肠道细菌释放的氨基酸氧化酶作用下可产氨；②经尿素的肠-肝循环弥散入肠道的尿素，在细菌释放的尿素酶的作用下也可产氨。 肝脏功能严重障碍时，门脉血流受阻，肠粘膜淤血，水肿，肠蠕动减弱以及胆汁分泌减少等，均可使消化功能降低，导致肠道细菌活跃。从而使肠道氨基酸氧化酶和尿素酶增多；同时未经消化的蛋白质成分在肠道潴留，使肠内氨基酸增多；肝硬化晚期合并肾功能障碍，尿素排出较少，可使弥散入肠道的尿素增加。这些因素都导致肠道产氨增多。如果合并上消化道出血，则由于肠道内血液蛋白质的增多，也可经细菌分解产氨增多。 ◆氨对脑的毒性作用 NH3可自由通过血脑屏障，进入脑内。TNF-α可以使血脑屏障通透性增加，从而加重肝性脑病。 对脑的作用： （1）干扰脑细胞能量代谢：①消耗了大量α-酮戊二酸，造成ATP产生减少；②消耗了大量NADPH，使ATP产生减少；③氨抑制丙酮酸脱羧酶的活性，使乙酰辅酶A生成减少，也可使ATP产生减少；④大量氨与谷氨酸合成谷氨酰胺时，消耗了大量ATP。这样导致脑细胞能量严重不足，不能维持中枢神经系统的兴奋活动而昏迷。 （2）脑内神经递质发生改变：兴奋性递质谷氨酸、乙酰胆碱减少；而抑制性递质谷氨酰胺、γ-氨基丁酸增多。 （3）氨对神经细胞膜的抑制作用：氨可与钾离子竞争通过细胞膜上的钠泵进入细胞内，造成细胞缺钾；另外还可以干扰神经细胞膜上的钠泵活性。 2、假性神经递质学说 去甲肾上腺素和多巴胺等，在维持脑干网状结构上行激动系统的唤醒功能中具有重要作用。 当真性递质被假性递质所取代时，可使大脑皮质进入抑制状态。 与去甲肾上腺素和多巴胺相对应的假性递质分别是羟苯乙胺和羟苯乙醇胺。 假性递质的来源：芳香族氨基酸苯丙甘酸和酪氨酸经肠道脱羧酶作用被分解成苯乙胺和酪胺，正常时，这两种物质被肝脏的单胺氧化酶作用，被氧化分解而解毒。肝功能严重障碍时，解毒功能降低，大量苯乙胺和酪胺入血，在脑内被脑干网状结构的神经细胞内的β-羟化酶作用生成苯乙醇胺和羟苯乙醇胺。 假性神经递质学说的根据之一就是利用左旋多巴可以明显改善肝性脑病的病情。 3、血浆氨基酸失衡学说 支链氨基酸/芳香族氨基酸：正常值3～3.5，肝性脑病时可下降至0.6～1.2。 血浆氨基酸不平衡的原因：肝脏对胰高血糖素和胰岛素的灭活功能降低，导致两种激素浓度都升高，但胰高血糖素升高更加显著，导致胰高血糖素/胰岛素比值升高，体内分解代谢增强。大量芳香族氨基酸释放入血，一方面在肝脏降解减少，另一方面，肝脏利用芳香族氨基酸糖异生的能力降低，从而使芳香族氨基酸大量增加。另外，主要在骨骼肌进行代谢的支链氨基酸在升高的胰岛素的作用下，更多的进入骨骼肌组织被利用，从而血中含量降低。 血中芳香族氨基酸增多，则进入脑内的也增多，主要是苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸。从而生成大量假性神经递质。色氨酸在脑内色氨酸羟化酶的作用下，生成5-HT（抑制性神经递质、同时还抑制酪氨酸转变成多巴胺）。 4、GABA学说 γ-氨基丁酸（GABA）属于抑制性神经递质，既是突触后抑制递质，又是突触前抑制递质。GABA通过使突触后膜Cl-通透性增高，Cl-由突出间隙进入细胞内，产生超极化，发挥突触后抑制作用。GABA还可以作用于突触前的轴突末梢，也可使其Cl-通透性增强，Cl-由轴突内流向轴突外，进而产生去极化，使末梢在冲动到来时，释放神经递质减少，从而产生突触前抑制作用。 神经细胞内的GABA主要是由谷氨酸在谷氨酸脱羧酶的作用下脱羧而产生的。血中GABA主要由肠道细菌作用于肠内容物产生的。肝功能严重障碍时，使原本进入肝脏代谢的GABA降解减少，而大量进入血液。正常时GABA不能通过血脑屏障进入脑内，但严重肝病时，血脑屏障通透性增高，GABA进入脑内，并在突触间产生抑制作用，导致中枢神经系统功能抑制。 5、其他神经毒质的作用： 血中硫醇增多，从呼吸道排出，气味难闻，称为肝臭，其毒性是抑制尿素合成而干扰氨的解毒；抑制线粒体的呼吸过程；抑制脑内钠泵活性。 短链脂肪酸增多，抑制脑神经细胞的钠泵活性。 酪氨酸增多还可经肠道细菌作用产生酚，对肝性脑病也有一定作用。 色氨酸经肠道细菌可产生吲哚、甲基吲哚等。 （三）肝性脑病影响因素 1、氮负荷增加：这是诱发肝性脑病的最常见的原因。分外源性负荷过度和内源性负荷过度。 2、血脑屏障通透性增加：TNF-α、IL-6的作用，增强血脑屏障通透性。合并的高碳酸血症、脂肪酸以及饮酒等都可使通透性增强。 3、脑敏感性增高：脑对药物或氨等毒性物质的敏感性增强。因此使用止痛、镇静、麻醉以及氯化铵等药物时，易诱发肝性脑病。感染、缺氧、电解质紊乱也可以增高脑对毒性物质的敏感性。 （四）肝性脑病防治的病理生理基础 1、防治诱因、2、降低血氨（口服乳果糖、应用谷氨酸或精氨酸、纠正碱中毒、口服新霉素）、3、其他措施、4、肝移植 三、肝肾综合征 指肝硬化失代偿期或急性重症肝炎时，继发于肝功能衰竭基础上的功能性肾功能衰竭，故又称肝性功能性肾衰竭。 ※发病机制： 肾交感神经张力增加导致有效循环血量减少，肾血流量减少 RAS系统激活 激肽系统活动异常：缓激肽活性不足，血管紧张素II活性增强，使肾血管收缩。 前列腺素减少、TXA2、白三烯增多 内皮素-1增多。 内毒素血症 假性神经递质作用：外周，取代去甲肾上腺素，导致小动脉扩张，皮肤肌肉血管舒张明显，肾血管舒张不明显，从而血流进行重分布。
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