星期三
2019年6月26日
前列腺癌指南
目录
手术原则（PROS-E）
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盆腔淋巴结清扫
●扩大PLND发现转移的可能性大约是局限PLND的2倍。扩大PLND能够给出更为完整的分期，可能治愈一些存在微小转移病变的患者，因此在实施PLND时首选扩大PLND。
●扩大PLND手术包括切除所有带淋巴结的组织，其区域边界前为髂外静脉，侧为盆腔侧壁，中为膀胱壁，后为盆腔底部，远侧为库柏氏韧带，近侧为髂内动脉。
●列线图显示的淋巴结转移可能性<>
●PLND可采用开放手术、腹腔镜、或机器人技术来完成。
根治性前列腺切除术
●对于所有可以通过手术完全切除、预期寿命≥10年且不存在因严重合并症而禁忌行择期手术的临床局限性前列腺癌患者，根治性前列腺切除术（RP）都是一个适合的治疗选择。
●由大型医学中心中RP手术经验丰富的外科医生进行的手术一般预后结果更好。
●腹腔镜和机器人辅助PR是经常采用的方法。对于经验丰富的医生，这些方法可取得与开放式手术相当的效果。
●RP可能出现大量失血，但使用腹腔镜或机器人辅助可减少出血，或者当采取开放性手术时小心处置背静脉丛和前列腺周边血管可减少出血。
●通过保留超出前列腺尖部的尿道以及避免伤及远端括约肌结构控尿功能，可以减少尿失禁的发生。保留膀胱颈可能降低发生尿失禁的风险。吻合口狭窄增加发生长期尿失禁的风险。
●术后勃起功能的恢复与进行RP时的年龄、术前勃起功能、以及海绵体神经的保留程度直接相关。用神经移植物来替代切除的神经并未显示出有获益。早期恢复勃起功能可能会改善后期恢复。
●补救性RP是一些经过高度筛选的EBRT、近距离放疗或冷冻疗法后局部复发但无转移的患者的一个治疗选择；但其并发症（如尿失禁、勃起功能丧失、吻合口狭窄）发生率高，手术应由在补救性RP方面具有丰富经验的外科医生来进行。
雄激素去势治疗原则 (PROS-F)
PROS-F,1/5
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用于临床局限性（N0M0）前列腺癌的ADT
●强烈反对在临床试验外行RP前的新辅助ADT。
●ADT不应作为单一疗法用于临床局限性前列腺癌，除非存在根治性局部治疗的禁忌症（如预期寿命≤5年和合并症）。在这些情况下，如果是高风险组或很高风险组前列腺癌，ADT可能是一种可接受的替代方案。
●在一些适合放疗的患者中，放疗前（新辅助）、放疗期间（同步）和/或放疗后（辅助）接受ADT治疗可延长生存期。治疗选择方案包括：
►单独使用LHRH激动剂
◊戈舍瑞林、组氨瑞林、亮丙瑞林、曲普瑞林
►LHRH激动剂（如上述）+第一代抗雄激素
◊尼鲁米特、氟他胺、比卡鲁胺
►LHRH拮抗剂
◊地加瑞克
●短程（4-6个月）和长程（2-3年）新辅助、同步、和/或辅助ADT研究均采用完全雄激素阻断。是否有必要加入一种抗雄激素仍需要进一步研究。
●到目前为止，在单纯采用高剂量（150mg）抗雄激素药物比卡鲁胺进行ADT的最大规模的随机临床试验中，疾病的复发时间推迟但生存期没有改善；然而，需要更长时间的随访。
用于有区域淋巴结转移（N1M0）的前列腺癌的ADT
●预期寿命>5年的N1M0期前列腺癌患者可以和NOMO期患者一样（如上述）使用“EBRT+新辅助、同步、和/或辅助ADT”治疗，或者可以单独使用ADT治疗或使用阿比特龙治疗。使用阿比特龙治疗的同时应服用类固醇，根据所用阿比特龙的配方，口服泼尼松5mg qd或口服甲基强的松龙4mg bid（阿比特龙联用甲基强的松龙是2B类证据）。阿比特龙与某种类固醇联用出现进展后，不应给予阿比特龙加另一种类固醇。
●在低脂肪早餐后给予250mg/天剂量的阿比特龙加泼尼松，可以作为隔夜禁食后给予1000mg/天剂量的替代方案。这种给药方式可以节省费用，从而减轻经济负担并改善依从性。
Szmulewitz RZ, Peer CJ, Ibraheem A, et al. Prospective international randomized phase II study of low-dose abiraterone with food versus standard dose abiraterone In castration-resistant prostate cancer. J Clin Oncol 2018;36:1389-1395.
●单独使用ADT或联用阿比特龙的选择方案包括：
►睾丸切除术
►单独使用LHRH激动剂
◊戈舍瑞林、组氨瑞林、亮丙瑞林、曲普瑞林
►LHRH激动剂（如上述）+第一代抗雄激素
◊尼鲁米特、氟他胺、比卡鲁胺
►LHRH拮抗剂
◊地加瑞克（2B类证据）
►睾丸切除术+阿比特龙
►LHRH激动剂（如上述）+阿比特龙
►LHRH拮抗剂（如上述）+阿比特龙
●在一项随机临床试验中发现，PR后发现淋巴结阳性的患者立即并持续使用ADT与推迟接受ADT对比，能显著改善总体生存期。因此，这类患者应当考虑立即使用LHRH激动剂、LHRH拮抗剂（LHRH拮抗剂是2B类证据）或行睾丸切除术。 连续ADT的许多副作用在ADT上随时间累积。许多因持续使用ADT发生的不良反应随ADT用药时间的推移而蓄积。
PROS-F,2/5
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用于RP或EBRT后M0 PSA持续/复发前列腺癌的ADT
（用于MO去势初治前列腺癌的ADT）
●对于根治性治疗后PSA水平升高作为唯一癌症证据的患者，其使用ADT的时机受到PSA变化速度、患者焦虑程度、ADT的短期和长期副作用、以及患者潜在并发症的影响。
●这些患者中大多数有好的预后（预期寿命15年），但绝对PSA水平、PSA水平变化速率（PSADT）、以及接受根治性治疗时的初始分期、分级和PSA水平是估计预后的最佳指标。
●较早使用ADT可能优于延迟使用ADT，虽然早期和晚期的定义（即PSA水平为多少）仍存在争议。由于早期使用ADT的益处尚不明确，治疗应个体化直至有确定性的研究结果报告。对于PSADT较短（或PSA快速变化）但预期寿命长的患者，应当鼓励其尽早接受ADT治疗。
●一些患者在PSA持续/复发后适合接受补救治疗, 见PROS-12和PROS-13。
●PSA倍增时间长（>12个月）和年龄较大的患者适合进行观察。
●选择接受ADT的患者应考虑行间歇性ADT。一项比较间歇性ADT和连续性ADT的三期试验显示，间歇性ADT在生存期上不逊于连续性ADT，而间歇性ADT组具有较好的生活质量。间歇性ADT组中死于前列腺癌的患者比连续性ADT组多7%，但是这被连续性ADT组中更多非前列腺癌死亡所抵消。一项非计划中的亚组分析显示，连续组中分级组4或5的前列腺癌患者的中位总体生存期为8年，比间歇组中的同类患者（6.8年）长14个月。
●ADT选择方案包括：
►M0 RP PSA持续/复发：
◊EBRT +/- 新辅助、同步、和/或辅助ADT [见用于临床局限性(N0M0)前列腺癌的ADT]
►“M0 EBRT PSA持续/复发，TRUS-活检阴性”或“补救性EBRT进展后M0 PSA 持续/复发”：
◊睾丸切除术
◊单独使用LHRH激动剂
—戈舍瑞林、组氨瑞林、亮丙瑞林、曲普瑞林
◊LHRH激动剂（如上述）+第一代抗雄激素
—尼鲁米特、氟他胺、比卡鲁胺
◊LHRH拮抗剂
—地加瑞克
用于有远处转移的去势初治前列腺癌的ADT
●ADT是转移性前列腺癌患者治疗的金标准。
●一项三期试验对间歇性ADT和连续性ADT进行了比较，但该研究不能证明生存方面的非劣效性。然而，停止ADT后3个月，在间歇性ADT组中测量的关于勃起功能和心理健康的生活质量优于连续性ADT组。
●此外，三项对随机对照试验的荟萃分析未显示出间歇性ADT和连续性ADT之间的生存方面的差异。
●接受间歇性ADT时，特别是在停止治疗期间，要求密切监测PSA和睾酮水平以及可能需要行影像学检查，并且患者可能需要在出现疾病进展征兆时转为连续性ADT。
●用于M1期去势初治前列腺癌患者的治疗选择方案：
►睾丸切除术± 多西他赛
►单独使用LHRH激动剂± 多西他赛（如果在承重骨中存在转移，必须给予第一代抗雄激素≥7天以预防睾酮Flare现象[或点火效应]）
◊戈舍瑞林、组氨瑞林、亮丙瑞林、曲普瑞林
►LHRH激动剂（如上述）+第一代抗雄激素± 多西他赛
◊尼鲁米特、氟他胺、比卡鲁胺
►LHRH拮抗剂±多西紫杉醇
◊地加瑞克
►睾丸切除术+阿比特龙
►LHRH激动剂（如上述）+阿比特龙
►LHRH拮抗剂+阿比特龙
●在低脂肪早餐后给予250mg/天剂量的阿比特龙加泼尼松，可以作为隔夜禁食后给予1000mg/天剂量的替代方案。这种给药方式可以节省费用，从而减轻经济负担并改善依从性。
Szmulewitz RZ, Peer CJ, Ibraheem A, et al. Prospective international randomized phase II study of low-dose abiraterone with food versus standard dose abiraterone In castration-resistant prostate cancer. J Clin Oncol 2018;36:1389-1395.
PROS-F,3/5
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用于MO或M1期CRPC的二线激素治疗
●雄激素受体激活和自分泌/旁分泌雄激素合成是前列腺癌在ADT治疗期间复发（CRPC）的潜在机制。因此，应用附加治疗时，应通过持续给予LHRH激动剂或拮抗剂将睾酮维持在去势水平（<50ng>
●一旦肿瘤开始对初始ADT治疗耐药，有多种可能提供临床获益的治疗方案。根据常规影像学检查是否有转移的证据（M0期CRPC Vs.M1期CRPC）以及是否有症状，来确定可供采用的选择。
●对于没有症状或症状轻微的患者，可使用的二线激素治疗方案包括：
►第二代抗雄激素
◊阿帕他胺（用于PSADT≤10个月的M0期）
◊恩杂鲁胺（用于PSADT≤10个月的M0期或M1期）
►雄激素代谢抑制剂
◊阿比特龙+强的松（仅适用于M1期）
◊阿比特龙+甲基强的松龙（仅适用于M1期）
►其它二线激素疗法适用于M0或M1）
◊酮康唑
◊酮康唑+氢化可的松
◊第一代抗雄激素（尼鲁米特、氟他胺或比卡鲁胺）
◊皮质类固醇（氢化可的松、泼尼松或地塞米松）
◊DES或其它雌激素
◊抗雄激素撤药
●使用阿比特龙治疗的同时应服用类固醇，根据所用阿比特龙的配方，口服泼尼松5mg qd或口服甲基强的松龙4mg bid。阿比特龙与某种类固醇联用出现进展后，不应给予阿比特龙加另一种类固醇。
●在低脂肪早餐后给予250mg/天剂量的阿比特龙加泼尼松，可以作为隔夜禁食后给予1000mg/天剂量的替代方案。这种给药方式可以节省费用，从而减轻经济负担并改善依从性。
Szmulewitz RZ, Peer CJ, Ibraheem A, et al. Prospective international randomized phase II study of low-dose abiraterone with food versus standard dose abiraterone In castration-resistant prostate cancer. J Clin Oncol 2018;36:1389-1395.
●如果在使用阿比特龙治疗过程中出现疾病进展，不应使用酮康唑±氢化可的松。
●DES在任何剂量下都有心血管和血栓栓塞的副作用，但发生频率是剂量和药剂依赖性。DES应该以1mg/d开始，必要时加量，使血清睾酮达到去势水平（<50ng>
●一项在PSADT≤10个月的M0期CRPC患者中进行的3期研究显示，与安慰剂相比，阿帕他胺（240 mg /天）改善了无转移生存的主要终点（40.5个月vs.16.2个月）。在第一次中期分析中，总生存率没有显著差异。不良事件包括皮疹（24％vs.5.5％）、骨折（11％vs.6.5％）和甲状腺功能减退（8％vs.2％）。接受阿帕他胺治疗的患者应使用骨支持。
●一项在PSADT≤10个月的M0期CRPC患者中进行的3期研究显示，恩杂鲁胺（160 mg/天）改善了无转移生存的主要终点（36.6个月vs.14.7个月）。在第一次中期分析中，总生存率没有显著差异。不良事件包括跌倒和非病理性骨折（17％vs.8％）、高血压（12％vs.5％）、主要不良心血管事件（5％vs.3％）和精神障碍（5％vs.2％） ）。接受恩杂鲁胺治疗的患者应使用骨支持。
●在一项在多西他赛化疗前M1 CRPC情况下进行的随机对照试验中，与单用强的松相比，阿比特龙联合低剂量强的松（5mg BID）能够改善影像学无进展生存期（rPFS）、延长至开始化疗的间隔时间、延长至疼痛出现或恶化的时间和延长至体能状态下降的时间，并改善了总生存。这种情况下使用“阿比特龙+强的松”是1类推荐。使用阿比特龙时需要监测的副作用包括：高血压、低血钾、周围水肿、心房颤动、充血性心力衰竭、肝损伤和疲劳，以及ADT和长期使用皮质类固醇已知可能发生的副作用。
●在一项针对多西他赛初治的M1期CRPC患者的三期研究中显示，恩杂鲁胺（160mg/天）显著改善了rPFS和总生存期。这种情况下使用恩杂鲁胺是1类推荐。使用恩杂鲁胺需要长期监测的副作用包括：疲劳、腹泻、潮热、头痛和癫痫（据报道在使用恩杂鲁胺治疗的患者中发病率为0.9%）。
PROS-F,4/5
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用于MO或M1期CRPC的二线激素治疗（续）
●对于有症状的M1期CRPC患者，上面所列出的所有二级激素治疗选项都是可选用的，但多西紫杉醇可能是初始使用的首选。阿比特龙和恩杂鲁胺在未曾接受多西他赛治疗情况下的随机试验均是在没有症状或症状轻微的M1期CRPC患者中进行。相比多西他赛，这些药物在该类患者中的疼痛缓解作用尚不明确。但是，两种药物均对曾接受多西他赛治疗的患者具有姑息性疗效。在未曾接受多西他赛治疗的情况下，阿比特龙和恩杂鲁胺均被批准使用，并且为1类推荐。这两种药物都适用于不适合使用多西他赛的患者。
●对于多西他赛治疗过的M1期CRPC患者，随机对照试验发现恩杂鲁胺和“阿比特龙+强的松”能够延长生存期。因此，每种药物均为1类推荐。
●两项随机临床试验（STRIVE和TERRAIN）显示，在未接受过治疗的M1期CRPC患者中，恩杂鲁胺160 mg/d对比比卡鲁胺50 mg/d改善了无病进展期。因此，恩杂鲁胺可能是这些患者的首选。然而，考虑到药物的不同副作用特征和恩扎鲁胺增加治疗费用，在一些患者中仍然可以考虑使用比卡鲁胺。
●关于这些药物在多西紫杉醇前或多西他赛后序贯使用，尚缺乏基于证据的指导。
用于观察中需要治疗的患者的ADT
●对于观察中出现进展的局限性疾病患者，治疗选择是LHRH激动剂或拮抗剂（LHRH拮抗剂是2B类证据）或行睾丸切除术。
优化ADT
●LHRH激动剂或拮抗剂（药物去势）和双侧睾丸切除术（手术去势）两者同样有效。
●对于有远处转移的患者，未证实联合使用雄激素阻断（药物或手术去势联合一种抗雄激素药物）更优于单纯使用去势药物。
●对于有明显转移且有可能因初期单纯使用LHRH激动剂治疗引起睾酮Flare现象（点火效应）而出现相关症状的患者，抗雄激素治疗应当在LHRH激动剂之前使用或同步使用，并应当持续这种联合用药至少7天。
●抗雄激素单药治疗的有效性似乎不及药物或手术去势，因此不被推荐。
●无临床资料支持非那雄胺或度他雄胺联用雄激素阻断。
●对于使用药物或手术去势后血清睾酮未获得充分抑制（低于50ng/dL）的患者，可考虑使用其它激素治疗（用雄激素、抗雄激素、LHRH拮抗剂或类固醇），尽管临床获益尚不明确。达到“去势”的最佳血清睾酮水平尚未确定。
PROS-F,5/5
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监测
●ADT可产生各种不良影响，包括潮红、性欲减退、勃起功能障碍、阴茎和睾丸萎缩、肌肉萎缩和肌无力、疲劳、抑郁、脱发、骨质疏松、较高的临床骨折发生率、肥胖、胰岛素抵抗、血脂改变以及较高的糖尿病和心血管疾病风险。治疗前应告知患者以及他们的医务人员关于这些风险的信息。
●建议按照美国国家骨质疏松症基金会（www.nof.org）对普通人群的指南来筛查和治疗骨质疏松症。美国国家骨质疏松症基金会指南包括如下各项建议：1)补充钙（每日1000-1200 mg，从饮食或补充剂摄取）和维生素D3（每日400-1000IU），以及2) 对于伴股骨颈、全髋或腰椎低骨量（通过DEXA检测，T评分在-1.0～-2.5之间，骨质缺乏）和10年发生髋骨骨折的可能性≥3%或10年发生严重骨质疏松症相关性骨折可能性≥20%时的年龄≥50岁的男性，给予附加治疗。可使用世界卫生组织发布的名为FRAX®的算法来评估骨折风险。按照FRAX®算法，ADT应视为引起“继发性骨质疏松症”。无转移的男性患者增加骨密度（骨折风险的一个指标）的治疗方案包括：地诺单抗（60 mg SQ，每6个月一次）、唑来膦酸（5 mg IV，每年一次）和阿屈膦酸盐（70 mg PO，每周一次）。
●对于FRAX®筛查结果显示骨折风险增加的患者，开始治疗前应进行基线DEXA扫描。国际临床骨密度协会建议治疗一年后行一次DEXA扫描随访，尽管对于监测药物治疗有效性的最佳方法尚未有一致性意见。不推荐使用骨转换的生化标记物来监测疗效。25-羟基维生素D的血清水平和每日平均膳食摄入维生素D的量将有助于营养学家制定针对具体患者的维生素D补充方案。当前尚无针对维生素D水平监测频率的指南。然而，对那些需要通过DEXA扫描进行监测的患者，同时检测血清维生素D水平是有意义的。
●地诺单抗（60 mg SQ，每6个月一次）、唑来膦酸（5 mg IV，每年一次）和阿屈膦酸盐（70 mg PO，每周一次）可在ADT治疗前列腺癌期间增加骨矿物质密度（这是骨折风险的指标）。如果绝对骨折风险提示需要使用药物治疗，建议使用地诺单抗、唑来膦酸或阿屈膦酸盐。
●建议对接受ADT的男性患者进行筛查和干预，以预防/治疗糖尿病和心血管病。这些疾病常见于老年人中，目前尚不确定接受ADT的患者与普通人群在糖尿病和心血管病的筛查、预防和治疗策略上是否应有所差别。
END
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