肿瘤-免疫循环到底是什么？

肿瘤本质（肿瘤到底是什么？）：来源于正常细胞，疯长不死的异常细胞（免疫浸润01）。肿瘤微环境（肿瘤微环境到底是什么？）：肿瘤细胞诱导形成的“微环境”（免疫浸润02）。肿瘤-免疫循环（肿瘤免疫循环到底是什么？）：机体抗肿瘤免疫和肿瘤的免疫逃逸（免疫浸润06）。

众所周知，免疫系统由免疫器官 (骨髓、脾脏、淋巴结、扁桃体、小肠集合淋巴结、阑尾和胸腺等)、免疫细胞 (淋巴细胞、单核吞噬细胞、中性粒细胞、嗜碱粒细胞、嗜酸粒细胞、肥大细胞、血小板(因为血小板里有IgG等)，以及免疫活性物质 (抗体、溶菌酶、补体、免疫球蛋白、干扰素、白细胞介素、肿瘤坏死因子等细胞因子)组成。免疫系统分为固有免疫 (又称非特异性免疫）和适应免疫 (又称特异性免疫），其中适应免疫又分为体液免疫和细胞免疫。免疫学的核心就是T细胞介导的细胞免疫和B细胞参与的体液免疫，掌握这两者的免疫反应就掌握了免疫学80%的内容 (即核心内容，依据2/8原则）。

肿瘤-免疫循环侧重T细胞介导的细胞免疫过程，因此细胞免疫是掌握肿瘤-免疫循环的关键。肿瘤-免疫循环共分为七个步骤：①死亡肿瘤细胞释放抗原；②肿瘤抗原呈递；③T细胞激活；④T细胞向肿瘤组织迁移；⑤肿瘤组织T细胞浸润；⑥T细胞识别肿瘤细胞；⑦清除肿瘤细胞。通过上述肿瘤免疫-循环机制，机体有效杀死肿瘤细胞（抗肿瘤免疫）；然而肿瘤细胞非常的猾，通过肿瘤细胞自身变化或者肿瘤微环境的改变，逃过免疫系统的监视，从而不断增殖，导致肿瘤发生（免疫逃逸）。

免疫系统主要通过以下两种防御策略发挥作用

1. 体液免疫反应通过产生可溶性抗体分子特异识别和结合抗原，使病毒颗粒或表达在细菌的表面的抗原能快速地被抗体分子包被和中和。同样，被感染的细胞可将病原体生成的抗原表达在细胞表面上并被识别和结合这些抗原的抗体分子包裹，而后被吞噬细胞如巨噬细胞识别、吞噬和消灭，或被细胞毒性细胞如NK细胞杀死。这些免疫细胞自己不具有识别特异外来抗原的能力，但是结合于病毒、细菌或哺乳动物细胞表面抗原的抗体分子能引导这些免疫细胞来摧毁已存在的靶标。

2. 细胞免疫应答能生成和分化出大量的特异性细胞毒性细胞，它们自己能识别和直接攻击在表面表达特定抗原的其他细胞。这种情况下，不需要可溶性抗体作为中间介导者去识别靶细胞表达的抗原。因为细胞毒性T淋巴细胞（CTL）系统已形成了由它们自己的T细胞受体（TCR）去识别抗原的机制。

①死亡的肿瘤细胞释放出抗原，所有有核细胞均表达MHC-I类分子，肿瘤细胞也不例外。但是，与此同时，肿瘤细胞会通过各种方式弱化MHC-I分子的抗原呈递。

②抗原呈递细胞（APC），其中树突细胞是作用最强的专职抗原呈递细胞，在初次免疫是发挥重要作用；单核巨噬细胞和B细胞主要在再次免疫时发挥作用。抗原呈递细胞将吞噬处理的可溶性肿瘤抗原呈递至表面形成抗原肽-MHC复合物。

③TCR识别APC表面的抗原肽-MHC复合物以及专职APC表面的B7分子和T细胞表面的二聚体分子CD28之间结合，双信号启动使T细胞激活（第三信号是释放细胞因子）。

④细胞毒性T淋巴细胞 (CTLs)通过血液循环运输至肿瘤组织。这是由于肿瘤细胞释放趋化因子等，从而将免疫细胞招募到肿瘤微环境导致的（请参见公众号文章T细胞被招募到肿瘤微环境？）。

⑤CTLs进入肿瘤组织，这是由于T细胞归巢受体（homing receptor）的存在。细胞归巢受体是T细胞膜上存在的特殊受体，可使其附着在血管上，结合并进入组织以执行其作用。这些受体对内皮细胞本身上的某些分子具有特异性。归巢受体有五种类型，但最常见的是选择蛋白和整联蛋白。选择素提供暂时的弱附着力，而整联蛋白则提供实际上允许归巢的强附着力。naive T细胞具有L-选择蛋白，CCR7和LFA-1；而活化T细胞具有E-/P-选择蛋白配体，CXCR3，CCR5，LFA-1和VLA4。

⑥CTLs识别肿瘤细胞，过程非常复杂，是整个细胞免疫的关键。

⑦通过免疫作用杀死肿瘤细胞。杀死肿瘤细胞会释放额外肿瘤相关抗原，从而在随后循环中增加反应的广度和深度。在肿瘤患者中，肿瘤免疫循环的表现并不理想。可能是肿瘤抗原未被检测到，也可能是树突状细胞和T细胞将抗原视为自身抗原而非外来抗原，从而产生调节性T细胞反应而非效应细胞反应，也可能是T细胞无法正确定位于肿瘤，也可能是肿瘤免疫浸润被抑制，也可能是 (最重要的)肿瘤微环境中产生的因子抑制了效应细胞。

免疫系统运用这两种获得性免疫应答限制病毒感染：细胞免疫应答用于杀伤病毒感染的细胞，体液免疫应答通过抗体分子包被中和已被释放到细胞外、包括循环系统中的病毒颗粒。还可从另一个视角描述免疫系统：免疫系统对感染性病原体（如病毒的特定株）及其抗原的许多免疫应答反应依赖于之前曾遇到过的相同的病原体。免疫系统通过初次相遇并识别这些病原体表达的某些抗原而受到“训练”，当再次遭遇它们时会产生强有力的反击，这种现象称为获得性免疫反应。同时，免疫系统的其他细胞本能地参与了反应，它们不需要预先遇到抗原和训练即可识别某些感染物和异常细胞，这种生来具有的能力称为固有免疫反应。如前所述的NK细胞就能识别表达特异性细胞表面分子的异常细胞（即使之前没有遇到过此类细胞）。

参考资料

1. 免疫浸润经典教材，《癌生物学》第15章

2. Oncology Meets Immunology: The Cancer-Immunity Cycle. 2013. Immunity, 39(1), 1–10.

3.  Exosomal PD-L1 contributes to immunosuppression and is associated with anti-PD-1 response. 2018. Nature, 560(7718), 382–386.