结直肠癌治疗新进展（上）

徐惠绵

撰写 | 高鹏 徐惠绵（中国医科大学附属第一医院胃肠肿瘤外科）

责编 | 刘浩生

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结直肠癌是一种常见恶性肿瘤。在世界范围内，结直肠癌发病率位居全部恶性肿瘤第3位，病死率位居第4位。在我国，随着社会经济的快速发展，居民生活方式、饮食结构的西方化和环境的改变，结直肠癌的发病率近年来呈持续上升趋势，目前全国发病率已位居全部癌症第4位。外科手术目前仍是结直肠癌治疗最重要、最有效的手段，微创治疗是近年来外科手术的主要发展方向，腹腔镜手术已得到广泛开展。放疗与化疗已成为结直肠癌治疗的重要组成部分，与此同时，新辅助治疗、靶向治疗、免疫治疗等治疗手段得到了越来越多的研究与应用。本文就近年来结直肠癌治疗领域新观念、新技术进行介绍。

手术治疗

近年来，结直肠疾病腹腔镜手术得到了广泛的开展和运用。与开放手术相比，无论是短期或长期的研究结果，腹腔镜手术均显示出了优势。尽管腹腔镜手术时间较长，但术后出血减少、术后排气更早、住院时间更短、使用止痛药次数更少，同时术后并发症发生率低。一篇荟萃分析还指出，相比结直肠癌开腹手术，腹腔镜手术可以显著减少小肠梗阻和切口疝的发生。因此，腹腔镜手术已成为美国国立综合癌症网络（NCCN）治疗指南推荐的结直肠癌治疗方式，但指南中也指出：应用腹腔镜手术需要外科医生有丰富的腔镜手术经验，不能应用于并发急性肠梗阻和肠穿孔的患者。

传统腹腔镜手术为了取出切除的病灶，仍需要打开一个较大的切口，这就会导致患者的术后疼痛，也可能发生术后感染与切口疝。因此，经自然腔道标本取出术（NOSE）的出现，成为了目前微创外科的新兴产物，弥补了传统腹腔镜手术的局限性。一篇关于比较NOSE与传统腹腔镜手术的荟萃分析指出，相比传统腹腔镜手术，NOSE在短期预后中表现出了优势，能够缩短住院时间，缩短排气时间，减少术后疼痛，减小瘢痕，减少术后并发症。同时，接受NOSE与传统腹腔镜手术的患者无病生存期相当；不过对于远期预后，目前缺乏高质量的研究结果，仍需要进一步验证。

经肛全系膜切除术（taTME）是另一种外科新术式，与传统的经腹部全系膜切除手术相比，taTME手术由于通过肛门这一天然孔道实施手术，腹部和会阴部均无切口。同时，它在一定程度上解决了低位、骨盆狭窄或肥胖男性患者难以进行腹腔镜直肠癌手术的问题。一篇荟萃分析指出，相比于传统术式，taTME可以提高腹腔镜切除肿瘤的质量及患者的短期预后，在围术期并发症、住院时间、重新住院率无差异的条件下，能够提高完整切除率、提高环周切缘长度、减少环周切缘阳性率、减少中转开腹率及减少手术时间。

综上，腹腔镜手术已经成为目前结直肠癌患者的主要治疗手段。新型平台技术及手术理念（如NOSE，taTME）有可能进一步改善患者的预后。

新辅助治疗

新辅助治疗通常被认为可以提高局部进展期直肠癌患者的无复发生存期、肿瘤降期率和保肛率。但新辅助治疗是否适合全部进展期直肠癌患者仍然存在争议。长程新辅助放化疗（LCRT）和短程放疗（SCRT）是直肠癌标准的新辅助治疗方案。尽管新辅助治疗得到了普遍认可，但仍有研究结果显示，直肠癌新辅助治疗并不能显著提高患者的总生存（OS）时间。分析原因可能是LCRT虽然能够延长患者的无复发生存期，但对全身并不能产生整体的影响，因此它对控制肿瘤远处转移是无效的；而且LCRT或SCRT会产生比较明显的不良反应，对生命质量会产生严重影响，会抵消放化疗所带来的局部获益。

2017年美国国立综合癌症网络（NCCN）指南提出，所有临床分期为T3~T4或者淋巴结有转移的直肠癌患者都应该接受新辅助治疗。欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南提出T2~T3，一部分T4a，磁共振成像检查肿瘤侵及深度超过5mm的患者，需要接受LCRT或SCRT治疗；对于T3~T4b且侵及直肠系膜筋膜，或有远处淋巴结转移的患者，需接受LCRT治疗。LCRT被建议应用于有高危因素的直肠癌患者。SCRT主要推荐用于中低危的直肠癌患者。如果考虑价格、生命质量和不良反应等方面，SCRT优于LCRT。而且新近研究认为SCRT治疗后延期手术，SCRT中加入化疗药物等新兴方案可能弥补肿瘤降期率的不足。

结肠癌新辅助治疗方面，一般认为新辅助化疗能够使结肠癌降期，血管根部淋巴结和切缘累及率降低，但相关研究较少。2017年NCCN指南提出临床分期为T4b的患者中，伴有同时性/异时性结肠癌肝转移或肺转移，不可切除同时性肝转移或肺转移的结肠癌患者，应首先接受新辅助化疗。ESMO指南针对结肠癌肝转移的患者进行新辅助治疗的条件为：>4个肝转移病灶，直径>5cm的肝转移，且原发灶淋巴结阳性，肿瘤标志物水平增高者。一般认为，结肠癌进行新辅助化疗优势在于能控制微小转移灶，降低临床分期，了解肿瘤对化疗药物的敏感性；缺点是造成肝损伤，错过手术的窗口期，出血和影响伤口愈合等。FOxTROT实验是针对局部进展期结肠癌新辅助化疗的随机对照研究。结果显示，术前新辅助化疗安全可行，没有增加手术并发症和病死率，肿瘤降期率提高，根部淋巴结阳性（1%对比20%）和切缘阳性率（4%对比20%）显著降低。法国一项Ⅱ期临床单臂试验的结果提示，采用新辅助化疗后2年生存率为88%，3年生存率达到84%，效果可观。目前，一些有关结肠癌新辅助治疗的试验正在进行中，我们期待未来的试验结果可以进一步指导临床。

靶向治疗

近年来，化疗结合靶向药物治疗的治疗模式被认为能有效提高转移性结直肠癌患者的中位生存期，其中最为重要的两种靶向治疗药物是以血管内皮生长因子（VEGF）为靶点的贝伐珠单抗和以表皮生长因子受体（EGFR）为靶点的西妥昔单抗。

虽然贝伐珠单抗与西妥昔单抗的临床治疗效果已获得较多试验验证，但在很长一段时间并无两药直接比较的结果，直至2014年，Heinemann等发表了贝伐珠单抗对比西妥昔单抗头对头FIRE-3试验结果。该试验为随机非盲Ⅲ期临床试验，2007年1月23日至2012年7月19日共纳入592例患者，其中297例患者接受FOLFIRI（伊立替康+亚叶酸钙+氟尿嘧啶）+西妥昔单抗治疗，295例患者接受FOLFIRI+贝伐珠单抗治疗。184例（62%）西妥昔单抗组患者取得了客观缓解，171例（58%）贝伐珠单抗组患者取得客观缓解。西妥昔单抗组的中位无进展生存（PFS）期、中位OS期分别为10.0个月和28.7个月，贝伐珠单抗组中位PFS期、中位OS期分别为10.3个月和25.0个月。两组治疗方案在药物客观缓解率、无进展生存期上差异无统计学意义，但西妥昔单抗组OS期更长。然而，随后发表的与FIRE-3试验设计类似的CALGB/SWOG80405试验公布的数据显示，贝伐珠单抗组中位OS期为29.0个月，而西妥昔单抗组为29.9个月，两组间差异无统计学意义；中位PFS期贝伐珠单抗组和西妥昔单抗组分别为10.8个月、10.4个月，两组间差异无统计学意义。至此，对于KRAS/NRAS野生型患者贝伐珠单抗与西妥昔单抗同为首选药物。然而，2016年美国临床肿瘤学会（ASCO）报告了CALGB/SWOG80405Ⅲ期临床试验的更新研究结果，有关左右半结肠亚组分析的结果显示，原发病灶位于右半结肠的患者预后较原发灶位于左半结肠的患者差。左半结肠癌患者应用西妥昔单抗比贝伐珠单抗的治疗效果更佳，右半结肠癌患者应用贝伐珠单抗优于西妥昔单抗。同年Moretto等的一项研究也得到了相似的结论，该试验共纳入75例RAS及BRAF野生型转移性结直肠癌患者，其中14例为右半结肠癌患者，61例为左半结肠癌患者，这些患者均接受了EGFR单抗治疗。左半结肠癌患者对EGFR单抗的治疗应答率为41%（24例），右半结肠癌患者无应答，左、右半结肠癌患者的中位PFS期分别为6.6个月和2.3个月，中位OS期分别为15.3个月和6.0个月，以此得到转移性右半结直肠癌患者似乎无法从EGFR单抗治疗中获益的结论。

基于上述结果，2017版NCCN结肠癌诊治指南更新了西妥昔单抗在一线治疗中的使用限制，西妥昔单抗仅限于KRAS/NRAS野生型且原发瘤位于左侧结肠的患者。而其他肠癌患者首选贝伐珠单抗作为靶向治疗药物。

除了贝伐珠单抗、西妥昔单抗，研究者也针对其他靶向治疗药物进行了研究。2015年Li等的研究报道了针对亚洲人群的有关瑞格非尼的最新研究成果（CONCUR研究），136例患者接受瑞格非尼治疗，68例患者接受安慰剂治疗。结果显示，瑞格非尼组在OS期上明显优于安慰剂组，瑞格非尼组中位OS期为8.8个月，而安慰剂组为6.3个月。Tabernero等有关雷莫芦单抗的Ⅲ期临床试验（RAISE）也于2015年发表，结果显示对于转移性结直肠癌患者的二线治疗，雷莫芦单抗+FOLFIRI与安慰剂+FOLFIRI相比可以显著改善OS期。基于这些研究结果，瑞格非尼、雷莫芦单抗新近也被批准用于转移性结直肠癌治疗。

未完待续：结直肠癌治疗新进展（下）

【摘自中华医学信息导报2017年第9期】

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