2019年肠癌年度盘点

编者按

2019年，肠癌研究领域在外科治疗技术（包括腹腔镜直肠癌手术、TaTME手术、侧方淋巴结清扫）、局部进展期结直肠癌围手术期治疗以及晚期肠癌精准治疗方面的研究继续取得可喜进展。复旦大学附属肿瘤医院大肠外科李心翔教授对此进行了全面介绍。

一

外科技术方面

1. 腹腔镜直肠癌手术：尘埃落定终有时

腹腔镜技术用于结肠癌和直肠癌治疗的临床实践已有20余年的历史。COST等几项RCT研究均证实腹腔镜结肠癌手术长期肿瘤学安全性等同于开腹手术，二者的手术并发症发生率无区别，但腹腔镜手术后的近期恢复效果更优。与之相比，尽管临床上腹腔镜直肠癌手术已广泛开展，但对于其循证医学证据依然存在争议。

COREAN和COLORⅡ两项RCT研究结果表明，腹腔镜直肠癌手术3年局部复发率、无瘤生存率及总体生存率均不劣于开腹手术。2017年ASCO报道了COREAN 研究7年随访结果再次证实这一观点。相对于COLOR Ⅱ中29%的低位直肠癌比例，COREAN研究中均为接受了术前新辅助放化疗的中低位直肠癌（距肛8 cm以下），低BMI病例，集中的3家研究单位均为具备成熟腔镜技术的中心，其7年局部复发率在腹腔镜组更具优势（腹腔镜组3.3％ vs. 开放组 7.9％，P=0.08）。

与之相反，ACOSOG Z6051和AlacaRT均以手术成功切除率为主要研究终点，包括TME完整性、环切缘阴性和远切缘阴性的复合病理学指标，在2015年公布的数据均提示腹腔镜手术对比开放手术并未达到非劣效结果。因此，2016年开始美国NCCN指南提出腹腔镜直肠癌手术需要遵循以下几条原则：①需要由具有微创全直肠系膜切除术经验的外科医生来完成；②不推荐对存在环周切缘（CRM）阳性可能的局部进展期肿瘤施行腹腔镜手术；③不推荐对肿瘤所致急性肠梗阻或穿孔施行腹腔镜手术；④术中应进行细致的腹腔探查。

2019年Ann Surg杂志发表了ACOSOG Z6051的2年随访结果显示：腹腔镜辅助直肠癌切除术与开放直肠癌切除术在DFS和复发率方面无明显差异，结果既意外又在情理之中。实施腹腔镜手术外科医师的技术水平是保证切除标本病理学质量安全性和远期肿瘤学疗效的关键因素。对于有经验的结直肠外科医生，腹腔镜手术能够带来更好的局部视野和精细操作，提高保肛率，对于减少创伤、保护功能具有重要的意义。相信随着循证医学证据的增多，腹腔镜直肠癌手术一定能得到指南的更高级别推荐。

2. TaTME手术——争议中前行，且行且珍惜

2010年美国Sylla等报道第1例基于经肛门内镜显微技术平台的直肠癌TaTME。作为合并困难骨盆、肥胖、低位直肠癌患者的一种新兴的微创技术TaTME近年受到广泛的关注，同时争议巨大。

开展TaTME的早期数据显示，TaTME具有较低的环周切缘和远切缘阳性率，以及较高的完整和接近完整的TME标本。国际TaTME登记研究协作组2016年公布了来自23个国家66个中心720例的注册病例，其中TME手术标本质量评价为优良者高达96%。TaTME手术解剖远端直肠系膜安全有效，能够获得高质量的TME手术标本，且手术后的短期效果较好，初步证实了其安全性和可行性。

2019年Larsen SG等报道了挪威TaTME的数据，在110例TaTME手术患者中，至少有10例局部复发(9%)，且复发时间短，平均时间为11个月。文章中提到只有少数情况涉及到操作者的技术问题（例如进入了不正确的解剖平面、无瘤操作原则）。TaTME术后的复发以盆腔和侧壁快速、多灶性生长为特征，与常规手术后复发的典型表现不同。出于这些担忧，挪威结直肠癌组织建议暂时停止对直肠癌使用TaTME，而挪威卫生当局则宣布暂停对TaTME的使用，直至完成国家评估。同时，TaTME特有的并发症包括二氧化碳栓塞、男性尿道损伤和潜在的继发于荷包缝合松脱的污染及吻合口漏发生率等均需要引起重视。

与此同时，Hol等报道了荷兰159例患者数据，也是关于TaTME最大宗的患者队列之一。3年和5年的局部复发率分别为2%和4%，与COLOR Ⅱ试验5%局部复发率相当，5年的无病生存率为81%。因此，Wexner认为缺乏结构化的监督和技术指导以及缺乏手术经验可能是导致两者差异的重要原因。目前，美国胃肠和内镜外科医师协会（SAGES）和美国结直肠外科医师协会（ASCRS）成立了工作组并发布了TaTME培训计划。我国于2017年由中华医学会外科学分会结直肠外科学组和中华医学会外科学分会腹腔镜与内镜外科学组牵头、制定的《直肠癌经肛全直肠系膜切除专家共识及手术操作指南（2017版）》发表，2019年再次更新，对于指导和规范TaTME在我国的健康发展中起到了重要作用。笔者认为，目前仍然需要从适应证的严格把握、手术技术的规范以及培训体系的完善、前瞻性病例登记和数据收集等方面进行相关基础性工作，而非一拥而上盲目在基层推广TaTME技术。对于低位直肠癌的外科治疗，应在做好规范化TME手术基础上，综合考量直肠癌治疗策略以降低局部复发风险，保护患者肛门功能、性功能、排尿功能以及提升生活质量，并且考虑如何减少手术创伤。相信随着COLOR Ⅲ国际多中心RCT研究和北美多中心二期研究在内的TaTME合作研究的数据积累，未来有望验证其肿瘤学预后，明确其在困难骨盆低位直肠癌中独特的价值。

3. 侧方淋巴结清扫——不为锦上添花，但求雪中送炭

关于直肠癌侧方淋巴结转移的治疗策略，东西方学者之间一直存在争议，亦是外科界讨论的热点话题。以日本为代表的亚洲学者主张，对T3-4期低位直肠癌（肿瘤中心位于腹膜反折以下）行侧方淋巴结清扫手术；而西方学者一度坚持，术前放化疗能有效控制侧方淋巴结转移。日本JCOG0212的前瞻性研究显示，在有低位及cT3-4等危险因素而无侧方淋巴结>10 mm的患者中，侧方淋巴结转移率仅为7%，因此一般并不主张做预防性清扫。而行新辅助放化疗患者术后盆腔复发的患者中，侧方型复发的占比可高达50%左右。2019年JCO杂志一篇针对1216例cT3，距肛8 cm以内直肠癌的回顾性分析显示，初诊时LLN短径大于7 mm单纯行CRT TME术后侧方复发率19.5%。Akiyoshi等报道127例新辅助放化疗后患者中，对初诊时影像学侧方淋巴结长轴>7 mm的患者施行侧方淋巴结清扫，66%患者放化疗后仍存在淋巴结转移。提示对临床疑诊或临床诊断转移的患者，单纯采用常规的新辅助放化疗及TME手术治疗是不充分的，应该考虑在此基础上联合选择LLND。目前对于预测侧方淋巴结转移并无理想方法，既往的研究显示，侧方淋巴结转移的高危险临床病理因素包括：低位直肠癌、肿瘤低分化、cT3-4期、肿瘤直径≥4 cm、女性患者、壁外血管侵犯（extramural vascular invasion，EMVI）阳性、病理分期、年龄、直肠系膜内淋巴结转移等。但这些危险因素与影像学淋巴结状态的关系并不确切。而初诊时淋巴结大小仍是目前最为重要的预测阳性淋巴结状态的参数。在准确的术前分期和规范的新辅助治疗前提下，如何利用影像组学手段提高淋巴结检出灵敏度、规范开展保护神经功能的侧方清扫是需要继续关注的外科问题。

二

局部进展期直肠癌围手术期治疗——目标导向下的加减法策略

自2017年ESMO直肠癌临床实践指南更新以来，基于复发危险度的精细个体化治疗模式成为直肠癌治疗的推荐策略。根据治疗目标、保肛策略和功能保护的需要，局部进展期直肠癌围手术期治疗已不再是单一模式。除了经典的LARC三明治模式：新辅助放化疗-TME手术-术后辅助化疗，强化的术前治疗包括增加同期增敏药物、全新辅助治疗模式、放化疗联合免疫治疗等将有利于增加肿瘤缓解程度，提高pCR率、保肛率或非手术治疗率，最终有可能延长生存。

2019年ASCO报道了本中心章真教授主持的CinClare研究短期结果，与卡培他滨联合联合放疗的标准方案相比，卡培他滨联合伊立替康序贯放疗组显著提高了T3/4 和/或 N 中低位直肠癌的pCR率，分别是33% vs. 17%。从作用机制上，伊立替康与放疗存在协同作用，放疗杀灭G2/M期肿瘤细胞，导致S期阻滞，伊立替康是S期特异性杀伤。在新辅助放化疗期间增加伊立替康，是否可改善预后尚有待长期随访结果。GEMCAD 1402试验发现，在手术治疗前，放化疗同时序贯阿帕西普可以改善高危直肠癌患者的pCR率，其中阿帕西普组的pCR为22.6%，对照组的pCR为13.8%。

ESMO报道的CAO/ARO/AIO-12研究结果显示，术前全程新辅助治疗（TNT）采用放化疗（CRT） 巩固化疗模式，相对于诱导化疗 放化疗能够进一步提高局部晚期直肠癌患者pCR率（17% vs. 25%）。另外非常有意思的是一项Ⅱ期VOLTAGE试验，旨在探索纳武利尤单抗联合新辅助放化疗治疗微卫星稳定 (MSS) 局部进展期直肠癌的疗效。在新辅助放化疗间歇期给予5疗程纳武利尤单抗显著提高了MSS局部进展期直肠癌的pCR率，如结合CD8/eTreg≥2和PD-L1≥1%，pCR率可达到83%。新辅助放疗后肿瘤会释放更多新抗原，改变免疫微环境，联合免疫治疗，有可能成为追求pCR和观察等待的有效策略，值得进一步探索。

在减法方面，FORWAC研究开启了单纯术前新辅助化疗替代新辅助放化疗的治疗模式，未来除了mFOLFOX6方案以外，新的化疗联合免疫治疗、多靶点免疫治疗和靶向药物联合免疫治疗等治疗模式将可能带来更强的肿瘤退缩和病理缓解率，期待相关临床研究数据的支持。在外科保肛方面，除了保肛技术以外，新的保肛策略如观察等待、放化疗后局部切除等模式尚需要进一步探索适应人群、提高淋巴结转移风险的阳性预测手段和影像学评估方法。

三

局部进展期结肠癌围手术期治疗——术前治疗空间有限，术后治疗时间缩短

众所周知，NAC有助于提高化疗耐受性、评估药物敏感性、控制微小转移灶，提高病理缓解率，但在局部进展期结肠癌新辅助治疗方面一直缺少高级别循证医学证据支持。2019年ASCO会议口头报道的欧洲FOxTROT研究在这一领域进行了探索。该研究入组可手术、非梗阻性结肠癌， CT 评估为T3-4N0-2M0，2:1随机接受6周的FOLFOX（3疗程）/CAPOX（2疗程）新辅助治疗或直接手术，RAS-wt NAC组患者可进一步亚随机1∶1 分至±帕尼单抗组。术后均接受辅助化疗，两组的围手术期化疗总疗程为24周。主要研究终点为2年后意向性治疗（ITT）人群的无复发或无持续性疾病状态，次要研究终点包括安全性、组织学分期、完全切除率和总生存（OS）。安全性方面结果显示，新辅助治疗耐受性好，安全性良好，不增加围手术期并发症，术后严重并发症呈减少倾向。新辅助治疗组显著降低了非R0切除率（包括R1、R2切除或未切除，4.8% vs. 11.1%）、2年肿瘤复发，但未达统计学显著性差异。亚组分析dMMR肿瘤对73.6%新辅助治疗（无病理学缓解）无效。帕尼单抗未进一步带来病理学缓解和生存获益。该研究带来了几方面的启示：

第一，术前新辅助化疗确实可以带来60%左右病理学缓解率，有助于提高R0切除。对于R0切除困难的T4b结肠癌，如侵犯重要脏器如十二指肠等，术前新辅助治疗有助于提高切除效果。一项利用美国国家癌症数据库（NCDB）的倾向性评分匹配研究，也证实T4b期结肠癌患者接受NAC再手术，3年死亡风险降低23％，而T3和T4a患者中未见类似益处。

第二，dMMR患者对FOLFOX/CAPOX方案有效率低，根据NICHE研究，针对CTLA-4和PD-1的双靶点免疫治疗可能是更有前途的针对dMMR状态的局部进展期结肠癌治疗方案。

第三，术前新辅助治疗存在过度治疗的问题，目前CT区分T3cd与T4期肿瘤的敏感性、特异性和诊断优势分别为77%、70%和7.8%，另一项研究表明MRI区分T3cd与T4期肿瘤的敏感性较低（43%～67%），而特异性较高（75%～88%）。在缺少术前新辅助治疗带来明显生存获益的现阶段，术前新辅助治疗应该准确分期基础上选择局部晚期结肠癌特别是R0切除难度较大的T4b期肠癌作为优势人群更为合理。

在术后辅助治疗时程方面，ASCO会议报道了IDEA研究中高危Ⅱ期结直肠癌患者接受奥沙利铂为基础的辅助治疗时间（3个月 vs. 6个月）的研究结果，包含了4项同时进行的随机Ⅲ期临床研究（SCOT、TOSCA、ACHIEVE-2、HORG）的前瞻性汇总分析结果。与Ⅲ期类似，总体上3个月的非劣效性未达到，高危Ⅱ期的3年无病生存（3yDFS）结果依赖于辅助治疗方案。3个月治疗组明显减少毒性，而且方案选择与疗效明显相关：选择CAPOX方案是强烈提示3个月非劣效于6个月，选择FOLFOX是强烈提示3个月劣效于6个月。这些变化也将在2020 CSCO指南更新中体现。

MOSAIC研究奠定了5-氟尿嘧啶联合奥沙利铂两药6个月方案成为Ⅲ期和Ⅱ期高危结肠癌的标准辅助化疗方案，同时该研究中定义的Ⅱ期高危因素（合并T4，淋巴结清扫数目不足，低分化，肠梗阻，穿孔或脉管/周围神经浸润）也成为了后续指南和临床研究的标准。2017年IDEA研究结果改变了Ⅲ期结肠癌术后辅助治疗时程，NCCN、ESMO指南和CSCO结直肠癌诊疗指南均据此作出了更新，然而Ⅱ期高危结肠癌治疗时程仍然并不清楚。本次IDEA研究终于公布了相关结果，结论与Ⅲ期结肠癌非常类似，3yDFS 取决于不同的辅助化疗方案，对患者应个体化选择不同的化疗方案和化疗时长，相信2020年指南也会做出调整。

Ⅱ期结肠癌是充满异质性的群体，根据第7版AJCC分期，Ⅱ期结肠癌的5年生存率，尤其是Ⅱb期和Ⅱc期不及Ⅲa期和Ⅲb期。特别在T4的病理学评估方面，往往临床实践中不同病理医生对于T3/T4的判读标准问题，尤其是T3与T4a的差别，即肿瘤是否突破浆膜的区别会与术中肉眼所见常有所差别。另外MOSAIC研究10年分析高危Ⅱ期患者奥沙利铂化疗OS未能获益（75.4% vs. 71.8%）。因此，除了现有的Ⅱ期结肠癌高危标准，如何能够在分子层面更为准确进行分型并指导化疗，仍然是未来需要解决的问题。2019年ESMO会议上，法国IDEA研究组报道了术后辅助治疗前ctDNA的预后价值及对于不同化疗时长的疗效预测价值。不管是3个月还是6个月化疗时长，ctDNA阴性的预后均明显优于阳性。而那些ctDNA阳性但接受了6个月化疗的患者，其预后接近ctDNA阴性且化疗3个月者。即便在低危组，ctDNA阳性而又仅接受3个月辅助化疗组的患者预后最差。强烈提示ctDNA的预后和疗效预测价值。COBRA研究将对这些问题进行探索性尝试，这是一项Ⅱ/Ⅲ期研究，将ctDNA作为预测标志，所有患者均为通常认为无需辅助化疗的低危ⅡA结肠癌，患者随机分入观察组和干预组，前者采集ctDNA并进行评估，后者则根据ctDNA 指导治疗，阳性者接受6个月的含奥沙利铂化疗，阴性者观察。在2019年ASCO-GI会议上，也报道了免疫评分（ImmunoScore，IS）在预后和疗效预测中的价值。在高危Ⅱ期同时伴高IS的结肠癌患者化疗不获益。在精准医学时代，未来如何利用分子分型进一步筛选辅助化疗获益的高危Ⅱ期患者尚需要进一步探索。

四

晚期肠癌治疗：精准治疗前景可待，未来可期

随着精准医学时代的到来，根据治疗目标、基因类型和肿瘤部位选择靶向药物和化疗方案成为共识。特别围绕B-raf突变的药物选择和免疫治疗成为焦点。BRAF突变是一个已达成共识的预后预测指标，然而根据BRAF突变来判断是否使用EGFR单抗一直存在争议。2019年V1版NCCN指南更新，一线EGFR单抗的使用条件限制从以前的“左半RAS野生型”更新为“左半RAS/BRAF双野生型”，确认了BRAF作为EGFR单抗疗效预测指标的地位。根据TRIBE研究结果，三药联合安维汀（FOLFOXIRI BEV）是B-raf突变一线治疗标准方案，而今年ASCO年会口头报告TRIBE2研究更新了总生存数据也支持这一点。在后线（二/三线）治疗，NCCN指南推荐使用以BRAF抑制剂联合EGFR单抗为核心的精准治疗模式，共分两类：BRAF抑制剂 EGFR单抗，或BRAF抑制剂 MEK抑制剂 EGFR单抗。BEACON CRC研究证实对于先前接受1或2个方案治疗失败、BRAF V600E突变mCRC患者中， encorafenib 西妥昔单抗±binimetinib（三联或双联靶向治疗方案）与伊立替康或FOLFIRI 西妥昔单抗（对照方案）相比，ORR、PFS和OS显著获益。另外BRAF突变的患者中有21%处于微卫星高度不稳定的状态，对于这部分患者针对PD-1免疫治疗是否可以作为一线方案有待进一步数据的支持。

Ⅰb期REGONIVO研究探讨了抗血管生成多靶点药物瑞戈非尼联合纳武利尤单抗应用于进展期胃癌、结直肠癌的有效性，MSS肠癌患者的治疗缓解率为33％，揭示了抗血管生成药物联合免疫治疗在逆转免疫冷肿瘤为热肿瘤中的潜在价值，为末线肠癌患者带来了新的希望，值得在Ⅲ期研究中验证。目前除了MSI-H外，能够准确提供疗效预测的指标尚不明确，如PD-L1综合阳性评分（CPS）、肿瘤突变负荷（TMB）等不能准确富集肠癌免疫治疗优势人群，除了MMR，如何扩大肠癌免疫治疗人群尚需要进一步研究。

1

END

专家简介

（来源：《肿瘤瞭望-消化时讯》编辑部）