专家替格瑞洛临床应用中国共识
作者：中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员会
中华医学会心血管病学分会介入学组
中华心血管病杂志编辑委员会
文章来源：中华心血管病杂志, 2016,44(02)
冠心病是一种猝死率高、危害严重的常见疾病，规范冠心病管理是改善预后、降低死亡率的关键，无论采取药物或介入治疗，抗血小板治疗均是冠心病管理的基石。双联抗血小板，即阿司匹林联合一种P2Y12受体拮抗剂是急性冠状动脉综合征(acute coronary syndromes, ACS)和(或)经皮冠状动脉介入(percutaneous coronary intervention, PCI)患者的标准治疗。
替格瑞洛是一种新型强效P2Y12受体拮抗剂，多国、多中心、双盲随机对照的PLATO研究表明，替格瑞洛较氯吡格雷进一步改善ACS患者的预后，自2011年以来已被多部欧美指南推荐为ACS患者的一线或首选抗血小板药物。替格瑞洛于2012年11月在中国获批，虽然已得到中国非ST段抬高ACS(non ST-elevation acute coronary syndromes, NSTE-ACS)指南、PCI指南及急性ST段抬高型心肌梗死(ST-elevation myocardial infarction, STEMI)诊断和治疗指南的推荐，但临床使用经验相对不足。为帮助我国广大临床工作者合理、规范地使用替格瑞洛，特编写本专家共识。
一、作用机制
替格瑞洛为环戊基三唑嘧啶类药物，是一种直接作用、可逆结合的新型口服P2Y12受体拮抗剂，其本身即为活性药物，不受肝酶细胞色素P450(cytochrome P450, CYP)2C19基因型的影响，平均绝对生物利用度36%。在中国健康人群中，替格瑞洛血药浓度平均达峰时间为2 h，半衰期为10.9～14.9 h，与白种人的数据类似。替格瑞洛药理特性见表1。
与噻吩吡啶类药物氯吡格雷相比，替格瑞洛具有更快、更强及更一致的抑制血小板效果，对于急诊PCI具有重要意义。在稳定性冠心病(stable coronary artery disease，SCAD)患者中进行的ONSET/OFFSET研究提示，给予负荷剂量0.5 h后，替格瑞洛组血小板聚集抑制(inhibition of platelet aggregation，IPA)达41%，氯吡格雷组仅为8%；负荷剂量2 h后，替格瑞洛组98%的受试者IPA>50%，90%的受试者IPA>70%，而氯吡格雷组分别为31%和16%。
在中国ACS患者中进行的后羿研究显示：替格瑞洛较氯吡格雷显著提高0.5、2、8、24 h及6周时的IPA，替格瑞洛组2 h的IPA为氯吡格雷组的4.9倍(48.2%比9.8%)，24 h的P2Y12反应单位(P2Y12 reaction unit，PRU)
替格瑞洛除抑制P2Y12受体以外，还具有生物多效性，其机制可能与影响腺苷代谢有关。替格瑞洛通过抑制红细胞膜上平衡型核苷转运体-1对腺苷的摄取，增加血浆腺苷浓度，导致额外的血小板抑制，并增加冠状动脉血流速度、改善外周动脉功能、减少心肌梗死(myocardial infarction, MI)面积、抑制动脉内膜增生。这些作用机制可能与其临床获益相关，但尚未完全明确。同时替格瑞洛的腺苷途径也可能导致呼吸困难、心动过缓或血清肌酐水平升高等不良反应。
二、临床应用建议
1.STEMI患者：
STEMI患者由于冠状动脉内血栓形成导致急性冠状动脉闭塞，起病急、病情重。对于这部分患者，无论是否接受早期再灌注治疗，尽早和充分使用快速、强效的抗血小板药物治疗均可改善临床预后。
临床应用建议：
(1)替格瑞洛应尽早使用，推荐在首次医疗接触时给予负荷剂量180 mg，然后维持剂量90 mg、2次/d；
(2)若患者无法整片吞服，可将替格瑞洛碾碎冲服或鼻胃管给药；
(3)替格瑞洛应与阿司匹林联合使用至少12个月。
PLATO研究STEMI亚组纳入STEMI患者8 430例，其中替格瑞洛组4 201例，氯吡格雷组4 229例，多数患者接受再灌注治疗。结果显示替格瑞洛较氯吡格雷降低心血管事件复合终点风险(9.3%比11.0%, P＝0.02)，其结果与PLATO整体结果一致。ATLANTIC研究提示院前尽早给予负荷剂量替格瑞洛，与院内给药相比，可显著降低PCI术后24 h内(0比0.8%，P＝0.008)及30 d内(0.2%比1.2%，P＝0.02)支架血栓风险，且不增加出血，但对PCI术前TIMI血流及心电图ST段回落并无明显改善。
MOJITO研究证实，在STEMI患者中将替格瑞洛碾碎服用较整片服用提供更早的血小板聚集抑制效果，且并不影响替格瑞洛的安全性。美国食品药品监督管理局和欧洲药物管理局已批准替格瑞洛碾碎后冲服或鼻胃管给药用于无法整片吞服的患者。国内一项研究表明，STEMI患者于急诊PCI术前给予负荷量阿司匹林300 mg和替格瑞洛180 mg嚼服，较阿司匹林300 mg和氯吡格雷600 mg嚼服明显改善PCI术后TIMI血流、减少无复流及术后1个月主要心脏不良事件风险，且主要出血差异无统计学意义。
2.NSTE-ACS患者：
NSTE-ACS包括不稳定性心绞痛和NSTEMI，两者发病机制和临床表现相似，而严重程度有所不同。对于此类患者，应在早期进行危险分层，依据患者情况选择治疗策略。
临床应用建议：
(1)对于缺血风险中、高危及计划行早期侵入性诊治的患者，应尽快给予替格瑞洛(负荷剂量180 mg，维持剂量90 mg 2次/d)；
(2)对于行早期保守治疗的患者，推荐应用替格瑞洛(负荷剂量180 mg，维持剂量90 mg 2次/d)；
(3)替格瑞洛应与阿司匹林联合使用至少12个月。
PLATO研究NSTE-ACS亚组对入选的11 080例患者进行分析，入选10 d内74%的患者接受冠状动脉造影，46%的患者接受PCI，5%的患者接受冠状动脉旁路移植术(coronary artery bypass grafting, CABG)，48.4%的患者未行血运重建。与氯吡格雷相比，替格瑞洛心血管事件复合终点(10.0%比12.3%，P＝0.001)及全因死亡率(4.3%比5.8%，P＝0.002)较低，而两组患者主要出血风险相似(13.4%比12.6%，P＝0.26)。NSTE-ACS患者无论是否进行血运重建，使用替格瑞洛均可获益。
3.拟行CABG的ACS患者：
抗血小板治疗与CABG患者围手术期及术后二级预防的效果密切相关。合理的抗血小板治疗能提高术后移植血管的通畅率，改善患者的生存率。
临床应用建议：
(1)ACS患者择期行CABG，术前常规停用替格瑞洛5 d；如患者存在缺血高危因素(如左主干或近端多支病变)，可不停用替格瑞洛；出血和缺血风险均较高时，可于术前5 d停用替格瑞洛，用静脉血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂(glycoprotein Ⅱb/Ⅲa receptor inhibitor, GPI)过渡治疗；
(2)术后认为安全时应尽快恢复替格瑞洛使用；
(3)CABG术后优先推荐阿司匹林联合替格瑞洛治疗。
PLATO研究中约10%的患者在随机分组后接受CABG治疗，其中1 261例患者在术前停用研究药物不超过7 d。依照研究方案这些患者应在术前1～3 d停用替格瑞洛，术前5 d停用氯吡格雷，术后或出院前尽早恢复药物治疗。与氯吡格雷组相比，替格瑞洛组心血管死亡(4.1%比7.9%，P＝0.009 2)和全因死亡(4.7%比9.7%，P＝0.001 8)均较少，而CABG相关主要出血发生率(81.2%比80.1%，P＝0.669 1)相似。替格瑞洛降低CABG术后死亡风险，可能与其减少心血管疾病、出血及感染造成的死亡有关。
4.ACS特殊人群：
临床应用建议：
(1)对于血栓事件风险相对较高的ACS患者，如糖尿病、慢性肾脏病(chronic kidney disease, CKD)及复杂冠状动脉病变等，抗血小板治疗首选替格瑞洛(负荷剂量180 mg，维持剂量90 mg 2次/d)与阿司匹林联合应用至少12个月；
(2)对于肾功能不全的患者，替格瑞洛无需根据肾功能调整使用剂量。鉴于替格瑞洛在接受透析治疗的患者中使用经验较少，使用时需谨慎；
(3)对于≥75岁高龄患者，鉴于其出血风险较高，使用替格瑞洛时需评估出血风险；
(4)对于已知CYP2C19中间代谢型、慢代谢型的患者，或血小板功能检测提示有残余高反应者，如无出血高危因素，在进行双联抗血小板治疗时应优先选择替格瑞洛。
2.1 糖尿病患者
糖尿病是冠心病患者短期及长期再发缺血性事件的强独立预测因子。ACS患者合并糖尿病时心血管死亡风险增加1.8倍，MI风险增高1.4倍。糖尿病患者的血小板常存在多个信号通路的异常调节，包括受体和细胞内下游信号的异常，从而导致血小板反应性增高。尽管阿司匹林联合氯吡格雷治疗改善了ACS患者的预后，但伴有糖尿病的患者在随访期间仍有较高的不良事件风险。即使增加氯吡格雷剂量后，事件风险仍然较高。
PLATO研究糖尿病亚组入选了4 662例糖尿病患者，其中1 036例接受胰岛素治疗。分析显示，替格瑞洛降低主要终点事件发生率不受糖尿病状态(有糖尿病与无糖尿病比较，P＝0.49)及血糖水平(血糖≥6.8 mmol/L比血糖
2.2 CKD患者
CKD是ACS患者预后不佳的独立预测因子，心血管疾病是CKD患者的主要死亡原因。CKD会影响患者血小板聚集能力和凝血功能，同时肾脏排泄能力减低又会影响抗血小板药物的代谢。因此，ACS合并CKD的患者缺血风险和出血风险均显著增高。
替格瑞洛通过肾脏代谢和排泄的比例极低，替格瑞洛及其活性代谢产物在尿液中的回收率均小于给药剂量的1%，因此受肾功能影响较小。严重肾功能不全[肌酐清除率(creatinine clearance, CrCl)
PLATO研究CKD亚组纳入3 237例伴有CKD(CrCl0.05)。提示ACS患者在合并CKD的情况下，使用替格瑞洛并未影响其获益和增加出血风险。
鉴于PLATO研究排除了透析患者，替格瑞洛在透析人群中的使用缺乏有力证据的支持。一项前瞻性、双中心研究入选接受透析和氯吡格雷治疗的患者，检测其血小板反应性。27例患者中有24例存在高血小板反应，符合要求的20例患者换用替格瑞洛治疗15 d后PRU较基线显著下降(137.7比310.4，P
2.3 复杂冠状动脉病变患者
复杂冠状动脉病变属于解剖学因素中的高危冠脉病变以及部分中危冠状动脉病变，包括弥漫性(长度>20 mm)病变、近端节段极度弯曲或极度成角(>90°)病变、慢性完全闭塞性病变、无保护左主干病变、静脉桥血管病变、开口部病变、血栓性病变以及严重钙化病变等。
在PLATO研究中，15 388例患者有冠心病严重程度数据，其中4 646例(30%)存在复杂冠脉病变。与氯吡格雷相比，这些患者服用替格瑞洛后心血管复合终点事件相对风险减少15%(14.9%比17.6%，P
2.4 高龄患者
目前关于高龄人群的定义并不一致，多指年龄≥75岁的患者。高龄ACS患者临床情况复杂，常表现不典型，合并疾病多，死亡风险高，抗栓治疗和血运重建治疗并发症发生率高，风险/获益比存在争议。高龄患者抗血小板治疗的决策不仅需要考虑生理年龄，还应体现个体化原则。
PLATO研究入选≥75岁的老年患者2 878例，
2.5 氯吡格雷低反应性患者
研究发现，部分患者在服用氯吡格雷后其血小板聚集未被有效抑制，该现象称为'氯吡格雷低反应性'，是冠心病缺血事件的重要预测因素。其发生机制尚不清楚，目前认为与CYP2C19基因多态性等因素相关。依据CYP2C19的不同基因型表现，可分为超快代谢型、快速代谢型、中间代谢型和慢代谢型。临床中约18%～45%的人群为氯吡格雷中间代谢型，2%～15%的患者为氯吡格雷慢代谢型，这两型均与氯吡格雷低反应性显著相关。而在亚洲，中间代谢型(约50%)、慢代谢型(约13%～23%)的患者比例远远高于欧美国家。
RESPOND研究中分析了替格瑞洛对氯吡格雷无反应的SCAD患者的血小板抑制作用，发现对于氯吡格雷无反应者，使用氯吡格雷(负荷剂量600 mg，维持剂量75 mg 1次/d)2周后换用替格瑞洛，血小板聚集明显减少(59%比35%，P
PLATO研究中10 285例ACS患者拥有CYP2C19基因型数据，对其进行分析发现，无论何种CYP2C19基因型的患者，替格瑞洛在降低心血管复合终点发生率方面均优于氯吡格雷；而在氯吡格雷治疗组，CYP2C19功能缺失等位基因携带者与未携带者相比，30 d事件发生率明显增高(5.7%比3.8%，P＝0.028)，出血风险也明显增加(11.9%比9.5%，P＝0.022)。
2.6 非心脏外科手术患者
ACS和(或)PCI术后患者需进行非心脏外科手术时，应评估患者手术出血风险及缺血风险。在临床决策中缺血风险可选用TIMI或GRACE评分系统，出血风险可采用CRUSADE评分系统。
临床应用建议：
(1)抗血小板方案的调整应充分权衡外科手术的紧急程度和患者出血-血栓的风险，需多学科医生会诊选择优化的治疗方案；
(2)对于支架置入术后4～6周行紧急非心脏外科手术患者，建议继续双联抗血小板治疗，除非出血的相对风险超过预防支架血栓的获益；
(3)择期手术尽量推迟至裸金属支架置入后4周(最好3个月)、药物洗脱支架(drug eluting stent, DES)置入后12个月(新一代DES术后6个月)；
(4)对于心脏事件危险较低的患者，术前5～7 d停用阿司匹林和替格瑞洛，术后保证止血充分后重新用药；
(5)对于心脏事件危险较高的患者，建议不停用阿司匹林，替格瑞洛停用5 d；其中出血风险低危者，建议不停用阿司匹林和替格瑞洛。
三、不良反应及处理原则
详情见下文
四、临床用药相关问题
详情见下文
五、替格瑞洛在心血管疾病治疗的现状和展望
详情见下文
参考文献【略】
