抗血小板效应是否越快越好？从抗血小板预处理看抗血小板药物的选择

作者：首都医科大学附属北京安贞医院 吕树铮

吕树铮教授

近半个世纪以来，抗血小板药物经历了快速、全面、优化的发展阶段。口服抗血小板药物从最初的双嘧达莫和阿司匹林，到噻氯匹定和氯吡格雷，再到新型抗血小板药物普拉格雷、替格瑞洛等，抗血小板药物的药理作用、安全性和临床终点事件获益既经历了不断的革新和提升，也经历了曲折、质疑甚至失败和被淘汰。抗血小板药物的曲线式发展进程提示我们，对于抗血小板效应速度等治疗指标的追求应当权衡获益和风险，对于药物的研发和评价也应当更加理性。本文从循证证据出发，从抗血小板预处理角度谈抗血小板药物的选择与获益。

Q1

简化代谢步骤能否达到快速抗血小板效应？

近年来，新型抗血小板药物的研发成为人们关注的焦点，其中最受瞩目的当属普拉格雷及替格瑞洛。新型P2Y12受体抑制剂的主要追求的目标在于所谓更快速起效的抗血小板作用，其本质基于药物结构的革新。普拉格雷属于噻吩并吡啶类，替格瑞洛则属于环戊基三唑嘧啶类。普拉格雷被羧酸酯水解酶代谢，快速转化为活性代谢产物，在肝内需要一步代谢；而替格瑞洛属活性药，不通过肝内代谢，直接结合P2Y12受体导致其非活化状态而无构象改变，发挥浓度依赖性血小板抑制作用。无疑药物自身结构的改变决定了作用方式的不同，但是新的抗血小板作用方式能否带来真正的快速抗血小板效应、又能否实现最终获益呢？我们不妨从研究证据中寻找线索。

2013年《美国心脏病学会杂志》[J AmColl Cardiol 2013, 61(15): 1601]发表了前瞻性、随机、平行组设计的血小板抑制药物快速作用（RAPID）研究结果。该研究共纳入50例症状发生12小时以内、接受直接经皮冠状动脉介入（PPCI）治疗的ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者，在PPCI前（急诊室或导管室）尽快随机给予普拉格雷60 mg负荷剂量或替格瑞洛180 mg负荷剂量预处理，同时患者均接受了阿司匹林500 mg负荷剂量和比伐芦定治疗；继以阿司匹林联合普拉格雷5~10 mg或替格瑞洛180 mg日剂量治疗至少12个月，研究表明，负荷剂量1小时后，替格瑞洛组和普拉格雷组的血小板反应单位（PRU）分别为275和217，二者无显著差异（P=0.207）。负荷剂量2小时后，替格瑞洛组和普拉格雷组有高残留血小板反应性（HRPR，定义为PRU≥240）的患者分别占60%和44%（P=0.258）；替格瑞洛组和普拉格雷组患者达到PRU＜240所需的平均时间分别达（5±4）小时和（3±2）小时。

安全性方面，两组之间的不良事件率无差异，但替格瑞洛组报告了更高的呼吸困难与对比剂肾病发生率。此外，2例应用替格瑞洛的患者因顽固性心力衰竭死亡，1例应用普拉格雷、具有HRPR的患者在PPCI术后3小时出现了支架内血栓。

由此可见，负荷剂量的替格瑞洛和普拉格雷预处理后，约半数STEMI患者仍具有HRPR，即抗血小板治疗不达标，两种药物无显著性差异；替格瑞洛和普拉格雷至少需要4个小时才能达到有效的抗血小板效应。除起效时间延迟外，RAPID研究还提示替格瑞洛和普拉格雷的血小板抑制效应在不同STEMI患者个体间还存在着较大差异。因此，尽管新型P2Y12受体抑制剂简化了体内代谢步骤，却并未达到预期的快速抗血小板效应。究其原因，新型P2Y12受体抑制剂对不同患者人群、不同个体的抗血小板作用可能存在显著的差异；此外，更快速的抗血小板效应也并非能够实现最终获益。

Q2

快速抗血小板效应是否适用所有人群？

新型P2Y12受体抑制剂的抗血小板效应在不同患者人群中也存在差异。ONSET/OFFSET研究是一项多中心、随机、双盲临床试验，共入组123例稳定性冠心病（SCAD）患者，在阿司匹林治疗基础上随机接受替格瑞洛、氯吡格雷或安慰剂治疗6周，比较药物起效时和停药后的抗血小板效应。研究结果显示了替格瑞洛负荷剂量后30分钟内抗血小板作用起效、以及停药后的作用消退更快。然而，进一步分析不难发现，ONSET/OFFSET研究纳入的研究对象为年龄≥18岁、接受阿司匹林治疗的SCAD患者，不仅明确排除了12个月内发生急性冠状动脉综合征（ACS），也明确将抗栓治疗适应证（例如支架置入术后患者）人群排除在外，此外有吸烟酗酒史、合并糖化血红蛋白（HbA1c）≥10%、严重肾功能不全和心力衰竭（左室射血分数＜35%）等高危人群也没有被入选。由此可见，ONSET/OFFSET研究针对的患者并非双联抗血小板治疗（DAPT）的适应证人群，其结论有待进一步探讨。

ACCOAST研究共纳入4033例非ST段抬高型ACS（NSTE-ACS）患者，其中68.7%的患者接受了经皮冠状动脉介入（PCI）治疗。结果显示，PCI术前普拉格雷预处理较PCI同时启动普拉格雷并未减少7天任何主要心血管事件风险，也不能减少患者死亡率；与此同时，普拉格雷预处理使患者TIMI严重出血事件和致命性出血事件分别升高了3倍和6倍[J Am Coll Cardiol 2014, 64(24): 2563]。

ATLANTIC研究纳入欧美13个国家1770例拟行PPCI的STEMI患者，所有患者年龄≥18岁、STEMI症状持续>30分钟且<6小时，且入院前均接受救护车急救服务。结果表明，与院内接受负荷剂量替格瑞洛相比，院前接受替格瑞洛预处理的主要终点（首次血管造影显示的罪犯血管达TIMI血流3级、PCI术前ST段回落≥70%的患者百分比）和次要心血管事件终点（死亡、心肌梗死、卒中、紧急血运重建和支架血栓等）无显著性差异。

此外，TRILOGY ACS研究血小板功能亚组研究、TRIGGER-PCI研究和ARCTIC研究等还进一步证实，血小板功能检测结果与临床结局并无明确相关性，即使降低了HRPR，也并非能够带来显著的临床获益。由此可见，所谓的快速抗血小板效应并非适用于所有ACS人群。

研究显示，STEMI患者可能存在血流动力学障碍、系统性血管收缩、交感兴奋和呕吐风险增加等因素，导致口服抗血小板药物吸收的局限和延迟；此外，高龄、体重增加、多重药物治疗等也可能影响抗血小板药物的起效。因此，替格瑞洛和普拉格雷的快速血小板抑制作用可能仅限于健康受试者和SCAD患者，在ACS预处理中的效应和获益尚不明确。

Q3

何为抗血小板预处理的最佳时机和优选药物？

抗血小板预处理是指在到达PCI导管室前给予抗血小板负荷剂量治疗。包括在院前急救、转诊医院或转运至PCI中心途中处方抗血小板药物。鉴于早期血小板激活、持续血小板活化及炎症反应在ACS病变进程中的重要地位，通过预处理及早抑制血小板成为预防ACS患者动脉粥样硬化斑块进展、降低心血管事件风险和改善预后的重要途径之一。因此，ACS患者干预血小板原则上是越早越好，而选择合理的抗血小板药物是预处理的关键。氯吡格雷是迄今在抗血小板预处理方面研究证据和应用经验最多的P2Y12抑制剂，其循证证据对临床具有启示作用。

多中心、前瞻性奥地利急性PCI登记研究共纳入5955例行PCI治疗的STEMI患者，研究显示PCI术前氯吡格雷负荷剂量预处理可进一步降低STEMI患者的院内死亡风险达40%，且氯吡格雷预处理是院内死亡下降的独立预测因子。此外，氯吡格雷预处理的时机越早，患者的预后越好[Eur Heart J. 2011, 32(23): 2954]。

多中心、前瞻性SCAAR研究共纳入13847例行PCI的STEMI患者，证实在到达PCI导管室前接受负荷氯吡格雷预处理患者较无预处理患者30天及1年的死亡或心肌梗死风险显著降低，显示了预处理的长期、持续获益[Eur Heart J. 2011, 32(23):2989]。

CURE研究、CREDO研究也证实对于ACS患者，氯吡格雷预处理在降低近远期心血管风险的同时，不增加出血风险[Lancet 2001, 358(9281): 527；JAMA 2002, 288(19):2411]。一项纳入7项随机对照试验、8608例计划行PCI患者的荟萃分析显示，氯吡格雷预处理较无预处理可进一步降低主要心血管事件风险（9.83%对12.35%，P＜0.001），且不增加患者大出血风险（3.57%对3.08%，P=0.18）[JAMA 2012, 308(23): 2507]。

在抗血小板药物快速发展的同时，我们对新药的评价应当透过现象，认识本质，更加谨慎和细致。新型P2Y12受体抑制剂尽管在SCAD患者中显示了更迅速的抗血小板效应，但对于ACS尤其STEMI患者的起效和获益尚不明确，相当高比例的患者在应用替格瑞洛和普拉格雷预处理后仍存在较高的HRPR，导致心血管事件和血栓形成风险的增加。大量循证证据表明，在到达PCI导管室前给予氯吡格雷负荷剂量预处理已可实现近远期获益，且氯吡格雷负荷时间越早，临床获益越显著。