强效降糖 合理控糖，破解中国糖尿病患者治疗难题！

糖尿病是国人“甜蜜的”负担，这份“甜蜜”让人苦不堪言，身心俱疲。在口服降糖药物不断出新的时代，钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）以其独特的降糖机制、强效的血糖控制、优秀的综合管理、良好的用药安全等特点，谱写了降糖新格局。中国2型糖尿病（T2DM）患者用药效果如何？我们让时间和结果说话。

来源 / 医学界内分泌频道

国际糖尿病联盟发布的全球糖尿病地图（IDF Diabetes Atlsa）最新报告显示，2017年全球成人（20-79岁）糖尿病患者约有4.25亿（8.8%），预计到2045年，这一数值将达到6.29亿（9.9%）。中国糖尿病患者数目依然排名榜首，达1.144亿，以T2DM为主^[1]。全球糖尿病现状十分严峻，作为世界人口第一大国，中国现状更是不容乐观。

既往降糖药物多为胰岛素依赖性，通过调节胰岛素分泌从而控制血糖，其所致低血糖风险增加，同时有增加体重等不良反应。时代的车轮滚滚向前，SGLT2i应时而生。生理情况下，葡萄糖由肾小球滤过并主要通过肾小管的SGLT2重吸收，SGLT2i通过抑制SGLT2，减少肾脏葡萄糖重吸收，从而降低血糖。

 

此前，我们曾进行一系列的降糖大作战疗效对比，以达格列净为代表的SGLT2i从降糖机制、降糖效果以及对T2DM患者的综合管理等方面PK经典降糖三员猛将：二甲双胍、磺脲类和α-糖苷酶抑制剂，并凭借其独特优势及疗效力压群雄。本文将总结回顾SGLT2i降糖的不凡气势，探寻SGLT2i用于中国T2DM患者治疗效果。

 

适合亚洲，强效降糖

第一个吃螃蟹的人总能首先品尝到鲜美和成功的喜悦。一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究，包括42天导入期，24周双盲治疗期及28天随访期，纳入全亚洲40个中心，其中包括中国26个中心^[2]，旨在评估达格列净作为初始、单药治疗通过饮食、运动血糖控制欠佳的T2DM患者的疗效，其研究结果非常令人振奋。

1.强效降糖：达格列净能显著降低糖化血红蛋白（HbA_1c）、空腹血糖（FPG）、餐后2小时血糖（2h-PG），并使HbA_1c达标率接近50%。

 

① 24周之后，达格列净组HbA_1c较基线值降低1.11%，显著优于安慰剂组。

图1  24周内达格列净组及安慰剂组HbA_1c变化

 

② 24周之后，达格列净组达到HbA_1c＜7.0%的比例为49.8%，显著优于安慰剂组。

图2 24周后达格列净组及安慰剂组HbA_1c＜7%所占比例

 

③ 24周之后，达格列净组FPG较基线值降低1.79mmol/l，显著优于安慰剂组。

图3 24周内达格列净组及安慰剂组FPG变化

 

④ 24周之后，达格列净组2h-PG较基线值降低3.01mmol/l，显著优于安慰剂组。

图4 24周后达格列净组及安慰剂组2h-PG变化

 

2.减轻体重：达格列净降低体重同时缩小腹围。

 

①控制体重：24周之后，达格列净组体重较基线值降低2.33kg，30.5%患者减重≥5%，47.6%患者减重≥3%，显著优于安慰剂组。

图5  24周内达格列净组及安慰剂组体重变化

 

图6  24周后达格列净组及安慰剂组体重降幅对比

 

② 缩小腹围：24周之后，达格列净组腹围较基线值降低2.20cm，显著优于安慰剂组。

图7  24周后达格列净组及安慰剂组腹围变化

 

3.不良事件：安慰剂组和达格列净10mg组不良事件（AE）发生率分别为63.6%及60.9%，未见显著差异。达格列净组低血糖风险低，生殖泌尿道感染发生率较安慰剂组稍高。

总体来说，在T2DM患者中泌尿生殖道感染发生率较高。有研究表明，SGLT2i治疗中所致泌尿生殖道感染使用标准抗菌治疗有效，治疗期间一般无需停药。注意个人卫生，穿着棉质宽松内裤，不要憋尿等，有助于减少感染几率^[3,4]。

 

综合管理，保驾护航

达格列净已在全球大范围T2DM人群中被证实其强效降糖及安全有效。此项研究表明了其在亚洲人群中疗效显著，尤其在降HbA_1c、FPG、2h-PG和体重方面具有明显优势，并且足够安全。

 

此外，多项研究表明，SGLT2i在T2DM的综合管理中优势显著：

■ 控制血压方面，国外一项III期临床研究^[5] 纳入血压及血糖均控制欠佳的T2DM患者，在已使用血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）/ 血管紧张素受体阻滞剂（ARB）+另一种降压药物的基础上，分别予达格列净10mg或安慰剂治疗。结果显示，经安慰剂调整后，达格列净平均降压4.28 mmHg。

 

■ 肾脏安全性方面，DERIVE研究已经证实了达格列净在T2DM合并CKD 3A （eGFR 45-59 ml/min/1.73m²）人群中疗效与安全性兼备^[6]。近期一项研究选取了2个队列评估SGLT2i与急性肾损伤（AKI）风险增加的相关性，结果表明，2个队列中使用SGLT2i患者的AKI风险分别下降60%和50%^[7]。

 

■ 心血管获益方面，里程碑式的大型真实世界CVD-REAL系列研究已经证实了达格列净等SGLT2i的心血管获益^[8,9,10]。而迄今为止规模最大、研究人群最广泛、且纳入中国人群的SGLT2i心血管结局研究（CVOT），针对达格列净的DECLARE研究结果将于近期揭晓，让我们拭目以待。

 参考文献：

【1】InternationalDiabetes Federation, IDF diabetes atlas eighth edition.

【2】Ji L, et al. Dapagliflozin as monotherapy in drug-naive Asian patients with type 2diabetes mellitus: a randomized, blinded, prospective phase III study. Clin Ther. 2014;36(1):84-100.

【3】Johnsson KM, et al. Urinary tract infections in patients with diabetes treated withdapagliflozin. J Diabetes Complications. 2013 Sep-Oct;27(5):473-8.

【4】Johnsson KM, et al. Vulvovaginitis and balanitis in patients with diabetes treated withdapagliflozin. Journal of Diabetes Complications. 2013Sep-Oct;27(5):479-84.

【5】Weber MA, et al. Blood pressure and glycaemic effects ofdapagliflozin versus placebo in patients with type 2 diabetes on combinationantihypertensive therapy: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase3 study. Lancet Diabetes Endocrinol. 2016 Mar; 4(3):211-20.

【6】Efficacy and Safety of Dapagliflozin in Patients with Type 2Diabetes and Moderate Renal Impairment (Chronic Kidney Disease Stage 3A): TheDERIVE Study.

【7】Nadkarni GN, et al.Acute Kidney Injury in Patients on SGLT2 Inhibitors: A Propensity-MatchedAnalysis.Diabetes Care. 2017 Nov;40(11):1479-1485.

【8】Birkeland KI, et al. Cardiovascularmortality and morbidity in patients with type 2 diabetesfollowing initiation of sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors versus otherglucose-lowering drugs (CVD-REAL Nordic): a multinational observationalanalysis.lancet Diabetes Endocrinol. 2017 Sep;5(9):709-717.

【9】Kosiborod M, et al. Lower Risk of Heart Failure and Death in PatientsInitiated on Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors Versus OtherGlucose-Lowering Drugs: The CVD-REAL Study (Comparative Effectiveness ofCardiovascular Outcomes in New Users of Sodium-Glucose Cotransporter-2Inhibitors). Circulation. 2017 Jul 18;136(3):249-259.

【10】Kosiborod M, et al.Lower Cardiovascular Risk Associated with SGLT-2iin >400,000 Patients: The CVD-REAL 2 Study.J Am Coll Cardiol. 2018 Mar 7. Epub ahead of print.