代谢综合征（Metabolic Syndrome，MS）是指人体的蛋白质、脂肪、碳水化合物等物质发生代谢紊乱的病理状态，是一组复杂的代谢紊乱症候群。其主要临床表现为腹型肥胖、血脂异常（高甘油三酯或高密度脂蛋白胆固醇水平降低）、高血压和糖调节受损（胰岛素抵抗或血糖升高）。多项荟萃分析研究显示，代谢综合征显著增加心血管疾病的发生风险和死亡风险[1-3]。
目前代谢综合征的治疗目标不仅仅是有效控制血糖，同时需要对体重、血脂、血压等组分进行综合管理，故临床上往往需要选择多种药物联合。而近年研究发现，SGLT-2抑制剂不仅有效平稳降低血糖，还具有减轻体重、改善血脂谱、降低血压等诸多作用，从而通过多种途径实现代谢综合征管理目标的达成。
独特机制 强效降糖
2008年DeFronzo教授提出了著名的 2 型糖尿病病理生理机制“八因素”学说，该学说认为肾脏葡萄糖重吸收增加是 2 型糖尿病发生发展的重要一环。研究表明，在 2 型糖尿病患者中，肾小管对葡萄糖的重吸收能力随之增强，从而导致患者血糖进一步升高。而SGLT-2抑制剂主要通过抑制肾脏对葡萄糖重吸收而发挥降糖作用，不依赖机体的胰岛素水平和胰岛素敏感性，从而使其在具有出色的降糖疗效的同时还可以与各类降糖药物联合，机制互补。
北京大学人民医院纪立农教授在亚洲患者人群开展的一项前瞻性，多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究显示，新诊断2型糖尿病患者（7.5≤HbA1c≤10.5%）应用达格列净10mg单药治疗24周，糖化血红蛋白（HbA1c）水平相对于基线降幅达1.11%，安慰剂组降幅仅为0.29%，其中中国人群HbA1c水平降幅为1.16%，安慰剂组降幅为0.36%，中国人群HbA1c达标率超过50%[4]（见图-1）。除了单药治疗，SGLT2抑制剂在与其它降糖药物进行联合的疗效也获研究证实。Bailey等将546名服用二甲双胍（>1500mg/d）血糖控制仍欠佳的2型糖尿病患者随机分成四组，分别给予安慰剂、达格列净2.5mg，5mg，10mg每天一次口服，治疗24周，结果显示：达格列净组（2.5mg，5mg，10mg）HbA1c分别降低0.67%，0.70%，0.84%，显著优于安慰剂组HbA1c降幅（0.3%）；进一步随访至102周，结果显示：达格列净组（2.5mg，5mg，10mg）HbA1c分别降低0.48%，0.58%，0.78%，安慰剂组HbA1c则较基线值升高0.02%[5、6]。这些数据表明SGLT2抑制剂疗效稳定且持久。
有效降低体重 优化体脂分布
肥胖尤其是腹型肥胖与胰岛素抵抗、2型糖尿病及代谢综合征的发生密切相关，同时肥胖也是心血管事件的独立危险因素［7］，因此肥胖症患者减重至关重要。目前临床研究显示，2型糖尿病患者单用达格列净（10mg）1周可降低体重达1Kg，而连续应用24周能降低体重的3%-5%［4］。Bolinder J等进行的一项多中心、随机、双盲研究显示，在平均BMI31.9kg/m2的2型糖尿病患者，应用达格列净联合二甲双胍治疗24周后，体重降低了2.96Kg；至102周时，体重减轻达4.54Kg。进一步的研究显示，总减重量的2/3是体脂，且达格列净能够改变局部脂肪组织分布，磁共振检查显示内脏脂肪减少更明显［8、9］。该机制可能与SGLT2抑制剂增加葡萄糖的排出和减少患者胰岛素用量有关［10］。
平稳降压 综合管理
高血压作为代谢综合征的临床表现之一，同时也是2型糖尿病最常见的共患疾病，控制血压是代谢综合征综合诊治的一项重要内容。目前研究显示，SGLT2抑制剂可能通过渗透性利尿发挥降压作用［11］。一项由中国人群参与的多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究显示，达格列净10mg能使收缩压、舒张压分别降低1.9mmHg、1.1mmHg［12］。而临床汇总数据显示：达格列净单药或联合治疗能够有效降低患者血压，收缩压最大降幅达6.66mmHg（见图－2）［13－18］。同时有研究发现，SGLT2抑制剂降压作用呈现剂量依赖性，并且没有发现明显的体位性低血压[19]。
调节血脂异常，改善血脂构成
动物试验显示，SGLT-2抑制剂能降低2型糖尿病大鼠模型的胆固醇和甘油三酯水平［20］。对12项关于达格列净的2b/3期双盲对照试验进行分析的结果显示，应用达格列净可带来血脂指标的改善，与基线相比，应用达格列净5mg/d和10 mg/d者的高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）分别升高6.5%和5.5%，而安慰剂组仅升高3.8%。同时，达格列净5mg/d和10 mg/d组甘油三酯分别降低了3.2%和5.4%，安慰剂组仅略有降低［21］。
SGLT2抑制剂－全面助力代谢综合征综合防控
代谢综合征是一组在代谢上相互关联的危险因素的组合。因此，代谢综合征的防治需要在改善生活方式的基础上，针对各种危险因素进行药物干预，达成管理目标。而SGLT-2抑制剂可同时改善多种代谢紊乱状态，未来将可能成为代谢综合征综合管理的重要手段。
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肾脏与2型糖尿病——SGLT-2蛋白在葡萄糖重吸收过程中的作用
References：
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