不同 KRAS 或 RAS 突变状态下疾病进展或死亡危险比或任何原因死亡危险比
研究要点：
KRAS 基因外显子 2 突变的转移性结直肠癌患者不能从抗表皮生长因子受体 (EGFR) 治疗中获益。其他活化的 RAS 突变或许也是预测抗 EGFR 治疗的阴性生物标志物。法国 Saint Herblain 研究所的 Douillard 博士等人进行了深入研究，他们发现，帕尼单抗与 FOLFOX4 联合治疗可改善无 RAS 突变的转移性结直肠癌患者的总生存期。相关论文发表于 NEJM2013 年 9 月最新一期在线版上。
在该项前瞻性 - 回顾性分析中，研究人员评估了根据 RAS (KRAS 或 NRAS) 或 BRAF 状态，帕尼单抗加奥沙利铂、氟尿嘧啶和亚叶酸（FOLFOX4）方案与单用 FOLFOX4 方案的有效性和安全性。总共有 639 例不携带外显子 2 KRAS 突变的转移性结直肠癌的患者出现了以下结局的至少 1 项：KRAS 外显子 3 或 4 突变；NRAS 外显子 2、3、4 突变；或 BRAF 外显子 15 突变。RAS 状态的总确定率为 90%。
结果显示，在无 RAS 突变的 512 全患者中，帕尼单抗–FOLFOX4 治疗组患者的无进展生存期为 10.1 月，与之相比，单用 FOLFOX4 方案治疗组则为 7.9 月。帕尼单抗–FOLFOX4 治疗组患者的总生存期为 26.0 月，与之相比，单用 FOLFOX4 方案治疗组则为 20.2 月。总共有 108 例 (17%)KRAS 外显子 2 无突变而存在其他 RAS 突变的患者。这些突变可引起帕尼单抗–FOLFOX4 治疗组患者的无进展生存和总生存出现恶化，这与在 KRAS 外显子 2 突变患者中的发现一致。BRAF 突变是阴性预测因子。未发生新的安全性信号因子。
研究由此得出结论，其他 RAS 突变预示着接受帕尼单抗与 FOLFOX4 联合治疗后缺少应答。在无 RAS 突变的转移性结直肠癌患者人群中，观察到帕尼单抗与 FOLFOX4 联合治疗可改善患者的总生存期。
研究背景：
对于转移性结直肠癌患者而言，KRAS 突变是一种预测抗表皮生长因子受体 (EGFR) 治疗的已确定的生物标志物。需要特别指出的是，存在 KRAS 基因外显子 2 突变的患者对抗 EGFR 治疗无应答，若上述治疗方案与包含奥沙利铂在内的化疗方案联合使用时结局更差。
根据对肿瘤遗传状态的分析结果更精确地选择适应症人群或可改善抗 EGFR 治疗的获益 - 风险局面。研究提示， RAS(KRAS 或 NRAS) 活性突变合并 KRAS 外显子 2 突变是预测抗 EGFR 治疗的阴性生物标志物。从已存在的生物化学和突变数据的基础上来说，它有生物学的合理性和可靠性。KRAS 和 NRAS 是 RAS 癌基因家族的亲密成员，其中任意一个基因在密码子 12, 13,61, 117, 和 146 的突变导致鸟苷三磷酸 -RAS 结合蛋白水平上升。
此外，结直肠癌 KRAS 和 NRAS 的上述密码子中存在突变，而这些突变有相互排斥的倾向；提示其间存在功能冗余或功能重复现象。RAS 家族的第三个成员 HRAS 在结直肠癌病例中不经常发生突变。临床数据显示 RAS 基因是一种阴性预测性生物标志物。在帕尼单抗单一治疗的随机 3 期试验和其他研究中，大多数 KRAS 或 NRAS 突变型转移性结直肠癌患者对抗 EGFR 治疗无反应。
BRAF 突变是 RAS 家族突变外的又一典型性突变，临床数据提示 BRAF V600E 突变是患者生存结局的预后因素，但不能清晰地预测转移性结直肠癌患者抗 EGFR 药物治疗的疗效。研究报道转移性结直肠癌和 BRAF 突变患者对帕尼单抗或西妥昔单抗单一疗法无客观反应，而上述突变的发生率又较低，因此很难作为预测疗效的生物标志物存在。
既往研究显示抗 EGFR 疗法联合基于奥沙利铂的治疗方案治疗 KRAS 基因外显子 2 突变亚组患者显示出阴性结果。对有相似结局的亚组患者的生物标志物状态进行鉴定，状态明确的其他生物标志物也会对治疗方案的选择产生影响。本文报道了一项前瞻性 - 回顾性、帕尼单抗加奥沙利铂，氟尿嘧啶和亚叶酸（FOLFOX4）方案较 FOLFOX4 方案单一治疗经治转移性结直肠癌的随机 3 期试验的治疗结果，并分析了 RAS (KRAS 和 NRAS) 基因和 BRAF 基因的常见广谱突变对疗效、无进展生存期和总生存期的影响。
编辑： 栋梁
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