众所周知，辅助化疗可延长早期乳腺癌患者的总生存期（OS），但其获益大小取决于化疗方案和化疗剂量强度的选择[1]。早期乳腺癌即使经过标准化综合治疗，仍有部分患者会出现复发转移，死于此疾病。所以乳腺癌辅助化疗如何进一步提高患者的总生存期仍是临床研究中面临的重要挑战。
卡培他滨是一种口服氟脲嘧啶前体药物，主要在肝脏和恶性肿瘤细胞内转化为具有抗肿瘤活性的氟尿嘧啶。有研究表明，多西紫杉醇、紫杉醇和环磷酰胺在动物模型中可增加胸苷磷酸化酶的活性，而胸苷磷酸化酶是卡培他滨在肿瘤中激活为氟脲嘧啶所必需的酶，提示卡培他滨与此类药物同时服用可提高疗效[2]。
卡培他滨自1998年上市以来，主要用于晚期乳腺癌的辅助治疗[3]。但是卡培他滨辅助治疗早期乳腺癌对长期生存率的影响我们知之甚少。
近日，芬兰赫尔辛基大学的Heikki Joensuu博士团队在《临床肿瘤学杂志》（JCO）发表重要研究成果，填补了卡培他滨治疗早期乳腺癌临床试验数据的不足。
这项研究发现，中位随访15年时，在紫杉烷和蒽环类化疗药物中添加卡培他滨可改善患者总生存期（OS），死亡风险降低19%。尤其值得一提的是，雌激素受体（ER）阴性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性和三阴性乳腺癌（TNBC)患者往往从含卡培他滨的化疗中获益更为显著[4]。
因此研究人员认为，在含有多西紫杉醇、表阿霉素和环磷酰胺的化疗方案中加入卡培他滨，将成为早期乳腺癌患者尤其是目前治疗效果并不理想的TNBC患者的另一重要临床选择。
论文首页截图
接下来，咱们就一起看看这个研究是如何开展的。
芬兰卡培他滨试验（FinXX）是一项随机、多中心、开放标签、III期临床试验，用于评估在多西紫杉醇、表阿霉素和环磷酰胺的化疗方案中添加卡培他滨对早期乳腺癌患者总生存期的影响。
从2004年1月到2007年5月，研究人员共招募了1500名腋窝淋巴结阳性或高危淋巴结阴性早期乳腺癌患者参与这项临床研究，其中3名患者因远处转移剔除研究，2名患者撤回知情同意书退出研究。
剩余1495名患者入组时的中位年龄为53岁（TX-CEX组为52岁，T-CEF组为53岁），两组患者肿瘤的中位直径均为22mm，1142位患者为（76.4%）ER阳性，282位患者（18.9%）为HER2阳性。
患者1:1被随机分配到TX-CEX组（753 名患者）和T-CEF组（747 名患者），其中TX-CEX组包括三个周期的多西紫杉醇（T）加卡培他滨（X），然后是 3个周期的环磷酰胺、表阿霉素和卡培他滨；T-CEF组包括3个周期的多西紫杉醇，然后是3个周期的环磷酰胺、表阿霉素和氟尿嘧啶。
曲妥珠单抗在试验进行期间获得批准，TX-CEF组有96名患者（13%），T-CEF组82名患者（11%）接受曲妥珠单抗辅助治疗。
患者随机分配流程图。CEX：环磷酰胺+表阿霉素+卡培他滨，CEF：环磷酰胺+表阿霉素+氟尿嘧啶，T：多西紫杉醇，TX：多西紫杉醇+卡培他滨，ITT：意向性分析
接下来让我们一起揭晓这项史上最长随访的卡培他滨临床试验给我们带来的惊喜。
截至2020年12月31日，所有患者均未失访，只有两名患者的随访时间少于13年。到随访截止日期，TX-CEX组存活患者的中位随访时间为15.3年，T-CEF组为15.4年。
TX-CEX组和T-CEF组的15年生存率分别为77.6%和73.3%，与T-CEF组相比，TX-CEX组死亡风险降低19%。随访期间，375例（25.1%）患者死亡，其中，TX-CEX组171例（22.8%），T-CEF组204例（27.4%）。
随访5年、10年、15年的总生存期
在探索性亚组分析中，ER阴性患者和HER2阴性患者经TX-CEX治疗后比经T-CEF治疗的患者总生存期更长。
尤其值得一提的是，在TNBC亚组中，93例接受TX-CEX治疗的患者中有24例（25.8%）在随访期间死亡，而109例接受T-CEF治疗的患者中有41例（37.6%）死亡，添加卡培他滨治疗组死亡风险降低41%。TX-CEX组的5年、10年和15年生存率分别为88.2%、81.7%和74.5%；T-CEF组分别为75.2%、69.7%和64.2%。
以上研究数据表明，ER阴性患者和TNBC患者，经TX-CEX 治疗较T-CEF治疗总生存期更长。
各亚组总生存期的情况。A：ER阳性和/或PR阳性、HER2阴性患者；B：ER阳性和/或PR阳性、HER2阳性患者；C：ER阴性、PR阴性和HER2阳性患者；D：ER阴性、PR阴性和HER2阴性患者。
总而言之，Joensuu博士团队的这个研究表明，在紫杉烷和蒽环类化疗方案中添加卡培他滨可改善早期乳腺癌患者的长期总生存期。尤其是ER阴性和TNBC患者往往能从含卡培他滨的化疗中获益更多。
另外，有趣的是，在这项FinXX试验中，研究人员对中位随访5年、10年时的早期数据分析发现，化疗方案中添加卡培他滨不能显著改善早期乳腺癌患者的总生存期[5，6]。
研究人员认为，在先前的分析中，随访时间较短，用于评估为无复发生存期（RFS）的数据不足以评估OS，导致过早得出结论：即添加卡培他滨不会延长OS。据了解，FinXX是史上最长随访期卡培他滨辅助治疗乳腺癌的临床试验，除FinXX外，只有一项临床试验随访期超过10年。
我们知道，在当前的治疗指南中，以蒽环类和紫杉烷为基础的序贯辅助化疗方案被视为标准选择，但在其他类型的辅助化疗方案中添加卡培他滨是否能提高乳腺癌患者的总生存率仍然是一个重要的研究问题。
总之，这项长达15年随访期的临床试验，不仅弥补了卡培他滨辅助治疗早期乳腺癌临床试验数据的不足，也为目前治疗效果并不理想的TNBC患者带来了另一重要选择。
我们期待更大型的临床试验来评估卡培他滨在其他化疗方案中的治疗效果。
参考文献：
1.Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG), Peto R, Davies C, et al. Comparisons between different polychemotherapy regimens for early breast cancer: meta-analyses of long-term outcome among 100,000 women in 123 randomised trials. Lancet. 2012;379(9814):432-444. doi:10.1016/S0140-6736(11)61625-5
2.Endo M, Shinbori N, Fukase Y, et al. Induction of thymidine phosphorylase expression and enhancement of efficacy of capecitabine or 5'-deoxy-5-fluorouridine by cyclophosphamide in mammary tumor models.IntJCancer.1999;83(1):127-134.doi:10.1002/(sici)1097-0215(19990924)83:1<127::aid-ijc22>3.0.co;2-6
3.Miwa M, Ura M, Nishida M, et al. Design of a novel oral fluoropyrimidine carbamate, capecitabine, which generates 5-fluorouracil selectively in tumours by enzymes concentrated in human liver and cancer tissue. Eur J Cancer. 1998;34(8):1274-1281. doi:10.1016/s0959-8049(98)00058-6
4.Joensuu H, Kellokumpu-Lehtinen PL, Huovinen R, et al. Adjuvant Capecitabine for Early Breast Cancer: 15-Year Overall Survival Results From a Randomized Trial [published online ahead of print, 2022 Jan 12]. J Clin Oncol. 2022;JCO2102054. doi:10.1200/JCO.21.02054
5.Joensuu H, Kellokumpu-Lehtinen PL, Huovinen R, et al. Adjuvant capecitabine, docetaxel, cyclophosphamide, and epirubicin for early breast cancer: final analysis of the randomized FinXX trial. J Clin Oncol. 2012;30(1):11-18. doi:10.1200/JCO.2011.35.4639
6.Joensuu H, Kellokumpu-Lehtinen PL, Huovinen R, et al. Adjuvant Capecitabine in Combination With Docetaxel, Epirubicin, and Cyclophosphamide for Early Breast Cancer: The Randomized Clinical FinXX Trial. JAMA Oncol. 2017;3(6):793-800. doi:10.1001/jamaoncol.2016.6120
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