病理干货 | 一文了解肝胆的疾病病理

1 肝损伤的基本病理变化

• 变性和细胞内积聚(degeneration and intracellular accumulation)

• 细胞水肿(cell swelling)：是肝细胞最常见的病变。光镜下见肝细胞肿胀，胞质疏松呈网状、半透明。又叫浊肿变性。
• 气球样变(ballooning degeneration)：肝细胞高度水肿，增大呈球形，胞浆澄清。

  
• 脂肪变(steatosis)：胞质内有脂滴沉积。脂滴围绕细胞核（小泡性脂肪变，microvesicular steatosis）或将细胞核挤压到一侧（大泡性脂肪变，macrovesicular steatosis）。

  
• 羽毛状变性(feathery degeneration)：淤积的胆汁在肝细胞浊肿变性的基础上形成弥漫的泡沫状。

  
• 毛玻璃样肝细胞(ground-glass hepatocyte)：肝细胞浆内充满均匀粉染的块状物质，不透明似毛玻璃样。由乙肝病毒产生大量表面蛋白形成。

  
• Mallory小体：肝细胞胞质内含有圆形、不规则形或网状的嗜酸性玻璃样小体。由中间丝的前角蛋白变性形成，多见于酒精性肝炎。

  

• 坏死和凋亡(necrosis and apoptosis)

• 凋亡(apoptosis)：单个肝细胞皱缩、呈嗜酸性变，核固缩，染色质边集或碎裂，最终形成深红色浓染的嗜酸性小体（凋亡小体）。常见于病毒性肝炎。不引起炎症反应。

  
• 点灶状坏死(focal or spotty necrosis)：单个或数个肝细胞形成散在坏死灶，炎细胞聚集。常见于急性肝炎。

  
• 界面性肝炎(interface hepatitis)：从坏死的角度称碎片状坏死(piecemeal necrosis)、虫蛀状坏死。肝小叶周边部界板肝细胞的灶性坏死和崩解，使肝界板受到破坏，呈碎片状。常见于慢性肝炎。

  
• 小叶中央坏死(centrilobular necrosis)：肝小叶中央部位坏死，由缺血缺氧引起。
• 桥接坏死(bridging necrosis)：中央静脉与汇管区之间、两个汇管区之间、或两个中央静脉之间出现的互相连续的坏死带。常见于较重的慢性肝炎。

  
• 亚大块坏死(submassive necrosis)：几乎累及整个肝小叶大范围的肝细胞坏死。见于爆发性肝炎。
• 大块性坏死(massive necrosis)：大部分肝脏坏死。见于爆发性肝炎。

• 炎症(inflammation)：急性炎和慢性炎。炎细胞浸润和细胞坏死互相促进、恶性循环。

• 再生(regeneration)：肝细胞再生（核分裂增多、肝细胞索增厚、肝实质结构不规则）、细胆管增生（可表现为管腔狭窄的线性结构）。

• 纤维化(fibrosis)：窦周隙的贮脂细胞异常激活，产生大量纤维。早期纤维化可沿汇管区周围或中央静脉周围分布，或直接沉积在窦周隙；随着纤维化的不断进展，肝脏逐渐被分隔成由纤维包绕的结节，最终形成肝硬化。

2 病毒性肝炎

病毒性肝炎(viral hepatitis)是由一组肝炎病毒(hepatitis virus)（A、B、C、D、E、G型）引起的以肝实质细胞变性、坏死为主要病变特征的常见传染病。此外EB病毒、巨细胞病毒、疱疹病毒等也可导致肝脏炎症。

• 无症状感染(asymptomatic infection)：无明显症状，血清病毒抗原阳性，轻度血清转氨酶升高。
• 携带者状态(carrier state)：无明显症状，血清病毒抗原阳性，无明显的肝细胞损害。
• 急性肝炎(acute hepatitis)：为临床诊断，肝炎症状（黄疸型/无黄疸型）持续时间不超过6个月。
• 慢性肝炎(chronic hepatitis)：肝炎症状、血清病毒抗原阳性或生化改变持续6个月以上。
• 爆发性肝炎（急性重症肝炎）(fulminant hepatitis)：急性肝炎的基础上迅速出现肝功能衰竭。病理表现为亚大块到大块的肝细胞坏死。

2.1 肝炎病毒

• 甲肝病毒(HAV)和戊肝病毒(HEV)经粪口传播(fecal-oral)，没有病毒携带者状态，也不会转为慢性肝炎。其他由血源性传播和密切接触传播，具有转为慢性肝炎和肝癌的风险。
• 甲肝病毒(HAV)感染0.1%~0.4%发生爆发性肝炎。
• 乙肝病毒(HBV)是双链DNA病毒（其他都是单链RNA）。毛玻璃样肝细胞提示乙肝病毒感染（病毒外壳蛋白聚集）。5%~10%转为慢性肝炎。<1%转为爆发性肝炎。

• 丙肝病毒(HCV)感染50%以上转为慢性肝炎。罕见转为爆发性肝炎。
• 丁肝病毒(HDV)是复制缺陷型RNA病毒，须依赖同HBV复合感染才能复制。
• 共感染(co-infection)：HDV与HBV同时感染到健康人。约90%可恢复，3%~4%转为爆发性肝炎，<5%转为慢性肝炎。
• 超感染(super-infection)：在HBV携带者中再感染HDV。约80%转变为慢性肝炎，7~10%转为爆发性肝炎。

• 戊肝病毒(HEV)感染0.3%~3%发生爆发性肝炎，妊娠妇女为20%。
• 庚肝病毒(HGV)主要发生在透析的患者，目前了解较少。

2.2 急性肝炎

• 所有的肝炎病毒均可导致急性肝炎。
• 急性肝炎的病理改变：
• 变性：水肿、气球样变、脂肪变、羽毛状变性。
• 凋亡：可见嗜酸性凋亡小体(Councilman body)。
• 坏死：点灶状坏死、界面性肝炎。
• 炎细胞浸润：肝小叶和汇管区炎细胞浸润，淋巴细胞、单核细胞为主，可有中性粒细胞。
• Kupffer细胞增生。
• 肝细胞再生。

• 急性肝炎大多数可痊愈，少数转变为慢性肝炎。

2.3 爆发性肝炎

• 急性肝炎的基础上迅速出现肝功能衰竭。病理表现为亚大块到大块的肝细胞坏死。
• 进展迅速，病变严重，死亡率高。
• 各种肝炎病毒（A、B、C、D、E）、药物和毒物、缺血、梗阻、肿瘤、Wilson病、广泛脂肪变、自身免疫性肝炎、过高热、肝移植、部分肝切除等引起。
• 大体表现：肝脏皱缩，质地柔软，烂泥样，切面呈黄色或红褐色。
• 镜下表现：肝小叶广泛坏死，残留细胞碎片，网状支架塌陷。小胆管反应性增生，炎细胞少。残留的肝细胞无明显再生，形成坏死后肝硬化。

2.4 慢性肝炎

• 肝炎症状、血清病毒抗原阳性或生化改变持续6个月以上。
• 除肝炎病毒（B、C、D型）外，自身免疫、Wilson病、α1-抗胰蛋白酶缺乏及慢性胆道疾病均可引起慢性肝炎。
• 汇管区、小叶内炎症活动度和纤维化的程度的评估对临床治疗具有重要意义。

3 自身免疫性肝炎

• 自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis)主要表现为慢性肝炎，但无病毒抗原阳性；血清IgG升高，血中自身抗体如抗核抗体(ANA)、抗线粒体抗体(AMA)常常阳性。
• 女性多发，好发于30~50岁。
• 60%与其他自身免疫性疾病有关。
• 病理表现类似于慢性病毒性肝炎。碎片状坏死显著，浆细胞浸润明显，有提示作用。

4 酒精性肝病

乙醇的毒性作用通过破坏肝脏的脂质代谢等复杂机制导致各种肝脏病变，即酒精性肝病(alcoholic liver diseases)。主要引起肝脏的三种损伤：

• 脂肪肝(fatty liver, hepatic steatosis)：肝大而软，黄色，油腻，质脆。镜下见大量脂肪变，无明显变性、坏死、炎症及纤维化。Masson染色可见胶原纤维在小叶中央静脉周围和汇管区的隐匿沉积。

• 酒精性肝炎(alcoholic hepatitis)：肝细胞脂肪变、灶状肝细胞坏死、Mallory小体形成、中性粒细胞浸润、纤维化。

• 酒精性肝硬化(alcoholic cirrhosis)：酒精性肝病的终末期，不可逆。肝脏褐色、皱缩，脂肪含量很少，均匀细小结节密布全肝。镜下见纤维组织包围肝细胞形成假小叶。

5 遗传代谢性疾病

5.1 α1-抗胰蛋白酶缺乏症

α1-抗胰蛋白酶缺乏症(α1-antitrypsin deficiency)为常染色体隐性遗传病，肝细胞合成的α1-抗胰蛋白酶缺陷而不能分泌，导致在肝细胞内堆积和在血清中缺乏。最终可导致肝硬化。

淀粉酶消化后PAS染色时汇管区周围的肝细胞胞质内见红色玻璃样小体，α1-抗胰蛋白酶抗体染色阳性。

5.2 Wilson病

Wilson病又称肝豆状核变性(hepatolenticular degeneration)，是一种常染色体隐性遗传性铜代谢障碍。

• 突变的基因位于13号染色体，编码肝细胞胆小管膜上跨膜转运铜的ATP酶，铜离子不能排泄而在肝细胞内贮留。
• 铜一般贮存在溶酶体内，与铜蓝蛋白结合(ceruloplasmin)。
• 由于肝对铜的贮存能力强，患者在6岁前很少发病。青春期前后超过限度，以游离铜的形式释放入血，累积于各器官，损害肝、大脑、角膜（褐绿色环）等。
• 病理改变：脂肪变、慢性肝炎（汇管区周围的肝细胞常有Mallory小体）、铜沉积（特殊染色可检出），大片肝坏死、肝硬化。

6 肝硬化

肝硬化(liver cirrhosis)是各种病因引起的肝脏疾病的终末期病变，其特征是：

• 弥漫全肝的结构破坏
• 弥漫全肝的纤维化
• 假小叶形成(pseudolobule)（纤维组织分割原来的肝小叶，并包绕成大小不等的圆形或类圆形的肝细胞团）

大体形态：

• 小结节性肝硬化(micronodular cirrhosis)：结节大小相仿，直径≤3mm
• 大结节性肝硬化(macronodular cirrhosis)：结节粗大且大小不均，多数直径>3mm。
• 混合性肝硬化：3mm以下和3mm以上的结节约各占一半。

镜下表现：

• 肝小叶结构破坏，被假小叶取代。假小叶内的肝细胞排列紊乱，可见变性、坏死、再生。中央静脉常缺如、偏位或两个以上。汇管区可能在假小叶内。无正常的血管和胆道结构。
• 假小叶外周被纤维间隔包绕。纤维间隔内有数量不等的炎细胞浸润及小胆管增生。

分类：

• 酒精性肝硬化(alcoholic cirrhosis)：酒精性肝病的终末病理阶段。
• 坏死后肝硬化(postnecrotic cirrhosis)：在肝实质发生大片坏死的基础上形成的大结节性肝硬化和混合性肝硬化。
• 色素性肝硬化(pigment cirrhosis)：伴含铁血黄素沉积的小结节性肝硬化。
• 心源性肝硬化(cardiac cirrhosis)：充血性心力衰竭患者由于循环障碍导致肝脏淤血，先发生小叶中央坏死并逐渐扩大，逐渐发生纤维化和肝硬化。
• 胆汁性肝硬化(biliary cirrhosis)：因胆道阻塞，胆汁淤积而引起的肝硬化。
• 其他，如Wilson病、α-1-AT缺乏、血吸虫性肝硬化(schistosomiasis cirrhosis)。

原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis, PBC)：

• 已更名为原发性胆汁性胆管炎(primary biliary cholangitis, PBC)。
• 好发于中年女性（中位年龄50岁），多有抗线粒体抗体(AMA)滴度升高，合并肝外的自身免疫疾病如干燥综合征(Sjogren syndrome)（70%）。
• 早期多无症状，但常伴有血清碱性磷酸酶(alkaline phosphatase)、胆固醇的升高，可有血胆红素升高(hyperbilirubinemia)。
• 早期病理改变为密集的淋巴细胞、浆细胞围绕汇管区小胆管浸润，可形成肉芽肿。残存小胆管中部分胆管上皮破坏具有特征性，炎细胞大多是浆细胞。
• 肝小叶内胆管持续丢失，胆汁淤积，若干年最终进展为肝硬化和肝功能衰竭。

鉴别诊断——原发性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis, PSC)：

• 中位年龄30岁，好发于男性。
• 合并症与纤维组织增生有关，如炎症性肠病（70%）、胰腺炎、特发性腹膜后纤维化等。
• AMA很少阳性或轻度升高。
• 影像学表现为胆管串珠样改变（多发性、短节段性、环状狭窄伴其间胆管正常或轻度扩张）。
• 镜下见纤维组织增生围绕胆管，呈洋葱皮样，导致管腔狭窄、胆汁淤积，周围有淋巴细胞、浆细胞浸润。

继发性胆汁性肝硬化(secondary biliary cirrhosis)：

• 结石、肿瘤、先天性闭锁、手术或炎症造成狭窄等原因引起胆道阻塞，肝脏长期淤胆(cholestasis)，肝细胞变性、坏死、纤维组织增生，最终导致肝硬化。
• 病理改变：
• 肝细胞羽毛状坏死；毛细胆管淤胆、胆栓形成；坏死区胆管破裂、胆汁外溢，形成“胆汁湖”；汇管区胆管扩张及小胆管增生。
• 伴有细菌感染（胆管炎，cholangitis）时汇管区有多量中性粒细胞浸润、脓肿形成。
• 汇管区纤维组织增生，直至肝硬化。

肝硬化的临床表现：

• 门静脉高压(portal hypertension)
• 腹腔积液(ascites)：致腹部明显膨隆。
• 门腔侧支循环(collateral circulation)形成：食管胃底静脉曲张（内镜下见黏膜表面蜿蜒屈曲的条索或结节状隆起及静脉的紫蓝色改变，其破裂出血难以止血，死亡率高）、腹壁静脉曲张（海蛇头，caput medusae）、直肠静脉丛曲张（痔疮）。
• 脾功能亢进及脾大(splenomegaly)
• 肝功能减退
• 消化吸收不良
• 低白蛋白血症
• 黄疸
• 出血和贫血
• 雌激素增多：男性睾丸萎缩、乳房发育；女性月经不调；蜘蛛痣(spider angioma)（痣体有一个中心点，周围有呈辐射形的小血管分支，形态似蜘蛛，按压中心点后分支褪色）；肝掌(liver palm)（手掌大拇指和小指的根部的大小鱼际处皮肤出现片状充血，加压后变成苍白色）。
• 肝性脑病(hepatic encephalopathy)：严重肝病引起的、以代谢紊乱（氨基酸代谢紊乱）为基础的中枢神经系统功能失调的综合征，表现为认知障碍、性格改变、行为改变、意识障碍、昏迷等。
• 肝肾综合征(hepatorenal syndrome)：有效循环血容量不足及肾内血流重新分布等因素导致的功能性肾功能衰竭，表现为少尿、无尿、氮质血症等。

7 肝癌

原发性肝癌(primary carcinoma of the liver)是肝细胞或肝内胆管上皮细胞发生的恶性肿瘤，分为三类：

• 肝细胞癌(hepatocellular carcinoma)
• 胆管细胞癌(cholangiocarcinoma)
• 混合细胞型肝癌(mixed type)：占比小于5%。在一个癌结节中可以同时找到肝细胞癌和胆管细胞癌的模式，侵袭性较高。

7.1 肝细胞癌

肝细胞癌(hepatocellular carcinoma)发生于肝细胞，占原发性肝癌的90%以上。东亚发病率较高。多在中年后发病，男多于女。

致病因素：

• 肝炎病毒：HBV和HCV与肝癌关系密切。
• 肝硬化。
• 酒精。
• 黄曲霉素(aflatoxin)。

大体表现：单个或多个肿块，局限性或弥漫性分布。

• 小肝癌型：单个癌结节最大直径<3cm，或两个癌结节合计最大直径<3cm。多为早期肝癌。
• 结节型：癌结节单个或多个，散在，圆形或椭圆形，大小不等。最常见。
• 弥漫型：癌组织弥散于肝内，结节不明显。少见。
• 巨块型：肿瘤体积巨大，类圆形，切面常见出血、坏死，瘤体周围常有卫星状癌结节。不合并肝硬化或仅合并轻度肝硬化。

镜下表现：分化程度差异较大。

• 高分化者，癌细胞类似肝细胞，宽于单层，排列呈梁状、腺泡状、假腺管样结构，见丰富的血窦样腔隙，间质少。
• 低分化者，癌细胞异型性明显，核浆比例明显增大，可见瘤巨细胞。多呈巢状、片状排列，很少血窦样腔隙。

正常肝血窦内皮细胞不表达CD34，而肝细胞癌的异常新生小血管使CD34呈弥漫阳性（特殊的长条状或分支状）。

纤维板层癌(fibrolamellar carcinoma)是一种罕见的原发性肝脏恶性肿瘤，多见于无HBV感染、肝硬化的年轻患者。其恶性程度较原发性肝细胞癌低，且肿瘤常较局限。如早期发现、早期手术切除，预后较好。

大体表现为中央具有纤维瘢痕的肿物。镜下表现为胶原纤维和成纤维细胞平行排行呈板层状，包绕宽梁状、索条状的瘤细胞群。瘤细胞呈多角形，分化好，胞浆强嗜酸性。

7.2 胆管细胞癌

胆管细胞癌(cholangiocarcinoma)发生于肝内胆管上皮，为腺癌。相比于肝细胞癌更易经淋巴转移。

大体表现：多为单个肿块，含丰富纤维结缔组织，色苍白，质地硬。

镜下表现：癌细胞呈乳头状、腺管状等线性排列，分泌黏液，纤维间质丰富。

诊断胆管细胞癌一定要除外转移性病变的可能。

8 胆囊疾病

8.1 胆结石

胆石症(cholelithiasis)即胆结石，按发病部位分为胆囊结石和胆管结石。

好发人群（4F）：40岁(forty)，肥胖(fat)，女性(female)，多次生育(fertile)。

成分：

• 胆固醇性结石(cholesterol stones)
• 色素性结石(pigment stones)
• 混合性结石(mixed stones)
• 复合性结石(combined stones)

8.2 胆囊炎

急性胆囊炎(acute cholecystitis)多由于胆囊管阻塞、化学性损伤和细菌侵袭引起。约90%的病人合并有胆囊结石，称为急性结石性胆囊炎(acute calculous cholecystitis)；其余称为急性非结石性胆囊炎(acute acalculous cholecystitis)。

急性胆囊炎的病理改变：黏膜充血水肿，上皮细胞变性、坏死脱落，管壁内不同程度的中性粒细胞浸润，纤维母细胞增生，增生的上皮有异型性（为修复性改变）。

慢性胆囊炎(chronic cholecystitis)多由急性反复发作所致，与结石有关。

慢性胆囊炎的病理改变：胆囊可大可小，胆囊壁增厚，纤维组织增生；R-A窦形成（表面上皮下陷到肌层甚至外膜）；各层组织中均有慢性炎细胞浸润，可有少量中性粒细胞（活动性炎）。可形成淋巴滤泡。上皮细胞可发生幽门腺化生、肠化生。

8.3 胆囊癌

胆囊癌(carcinoma of gallbladder)是起源于胆囊黏膜上皮细胞的恶性肿瘤。

• 女性患病风险高于男性。
• 60%~90%合并胆囊结石。
• 浸润性(infiltrating)或息肉状(fungating)生长。
• 多数为腺癌，少数为鳞癌、腺鳞癌。
• 不易早期发现，预后较差。
• 可向肝脏局部浸润，沿肝外胆道延伸，或腹腔播散。

参考资料

[1] 步宏，李一雷主编：病理学（第9版），人民卫生出版社，2018

[2] 陈杰，周桥主编：病理学（八年制第3版），人民卫生出版社，2015

[3] 葛均波，徐永健，王辰主编：内科学（第9版），人民卫生出版社，2018

[4] 董卫国主编：消化系统，人民卫生出版社，2015