「一周资讯」第36期，糖尿病居然就这么不见了？！
作者丨鲸鱼
来源丨医学界内分泌频道
本周提要：
PD-L1，明星抗癌靶点逆转1型糖尿病！
管住嘴，极低热量饮食逆转2型糖尿病！
' 小肚子？它可能是防治糖尿病的潜力股！
PD-L1，明星抗癌靶点逆转1型糖尿病！
PD-1/PD-L1是癌症免疫治疗的明星靶点，近日发表于Sci Transl Med的研究发现，PD-L1的缺陷与1型糖尿病的发病有关。这解释了为何有些接受PD-1/PD-L1抑制治疗的肿瘤患者会突然发生糖尿病，而进一步的实验还发现，通过给小鼠注射能够产生PD-L1的造血干细胞可以逆转1型糖尿病！
PD-1全称为程序性死亡受体1（programmed cell death protein 1）最早发现于T细胞中，而PD-L1为其相应的配体。肿瘤细胞不具有PD-L1，因此会被T细胞识别为异己进而杀灭。而有些肿瘤细胞不知怎么给自己装上了PD-L1的伪装，迷惑了T细胞的双眼，让它们对肿瘤细胞“视而不见”。而PD-1/PD-L1抑制剂则打破了这一瞒天过海的企图，重新激活了T细胞对于肿瘤的杀伤力。
但到了自身免疫相关的1型糖尿病里，情况就来了个大反转。由于患者体内缺乏PD-L1与PD-1配对，T细胞不但会对异己“痛下杀手”，甚至还会“走火入魔、大杀特杀”，连带着胰岛β细胞也躺枪了。而在这次的研究，则将PD-L1基因引入到血液干细胞中，增加PD-L1的产生，让“红了眼”的T细胞冷静下来，从而逆转了1型糖尿病。
目前，科学家正在积极推进这一项疗法的临床试验。不过，PD-1/PD-L1疗法在治疗癌症的同时，可能激活自身免疫，那么在治疗1型糖尿病时，是否会产生类似的问题呢？让我们拭目以待。
REF：Jennifer Couzin-Frankel.(2017). Powerful new cancer drugs are saving lives, but can also ignite diabetes or other autoimmune conditions. Nov. 15, 2017. http://www.sciencemag.org/news/2017/11/powerful-new-cancer-drugs-are-saving-lives-can-also-ignite-diabetes-or-other-autoimmune doi:10.1126/science.aar5058
Ben Nasr et al. (2017). PD-L1 genetic overexpression or pharmacological restoration in hematopoietic stem and progenitor cells reverses autoimmune diabetes. Sci. Transl. Med. 9, eaam7543. doi:10.1126/scitranslmed.aam7543
管住嘴，极低热量饮食逆转2型糖尿病！
三天！三天！只要三天就能逆转2型糖尿病！
当然，只用三天就想消灭糖尿病显然不可能，不过近日发表在Cell Metabolism上的一项研究显示，在三天的极低热量饮食之后，患有2型糖尿病的小鼠体重虽然没有减轻，但血清中的葡萄糖和胰岛素浓度却明显降低。
这项来自耶鲁大学的研究首先构建了一个2型糖尿病的小鼠模型，高血糖、胰岛素抵抗、肥胖、脂肪肝，简直五毒俱全。然后研究人员让这些天天“酒足饭饱”的小鼠突然勒紧裤腰带，每天只能摄入原来1/4的卡路里。过了三天“清贫”的生活之后，研究人员发现，小鼠虽然体重依旧，但血糖也不高了，对胰岛素也更敏感了！
利用一种被称为PINTA的新技术，研究人员发现在极低热量饮食的洗礼之下，小鼠肝脏内的代谢过程发生了极大的改变。一方面，肝脏内的乙酰CoA含量及丙酮酸羧化酶（PC）活性水平下降，阻止了糖异生；同时，肝糖原的分解也大大减少，共同降低了血糖。另一方面，肝细胞内的二酰甘油（DAG）水平下降，DAG- PKCε通路受到抑制，使胰岛素受体对胰岛素的敏感性增加。
就这样，三天之内2型糖尿病小鼠的高血糖和胰岛素抵抗迅速被改善。这一系列机制的发现也为我们研究2型糖尿病提供了一个新的视角，而下一步的研究目标是确定这一机制在人体中是否依然成立。
所以，可别急着现在就不吃不喝哦！
REF：Perry, R. J. et al. (2017). Mechanisms by which a very-low-calorie diet reverses hyperglycemia in a rat model of type 2 diabetes. Cell Metabolism (2017). doi:10.1016/j.cmet.2017.10.004
小肚子？它可能是防治糖尿病的潜力股！
摸摸自己圆圆的肚子，你是不是觉得这坨脂肪没什么用？
但它其实潜力无穷！
哺乳动物的“小肚子”里存在着一类特殊的米色脂肪细胞，这些细胞对于调控能量代谢有着重要作用。近日发表在Nature Medicine上的研究显示，这类特殊的脂肪细胞一旦被激活，就会增加对葡萄糖和脂肪酸的摄取和分解，释放大量热量，甚至增强机体的胰岛素敏感性！
研究发现，相较于普通的白色脂肪细胞，米色脂肪细胞内有391个与糖酵解、有氧呼吸、脂酸代谢相关的基因表达显著上升，提示其可能与能量代谢关系紧密。进一步研究发现，机体产生的肾上腺素、生姜中的姜酚等物质可以激活米色脂肪细胞内一种名为SERCA2b的蛋白，这一蛋白被激活后，大量的钙离子会内流至细胞内，激活各项有氧、无氧的代谢途径，摄取并分解大量的葡萄糖和脂肪酸，大量产热并增强机体对于胰岛素的敏感性。
这一发现不仅确认了一个可能是哺乳动物特有的能量代谢调节机制，而且为我们防治糖尿病及肥胖提供了一个全新的靶点，也许将来我们还真能通过诱导和激活米色脂肪细胞改善糖尿病和肥胖。
不禁摸了摸可爱的小肚子，鼓励一下它呢！
REF：Kenji Ikeda et al. (2017). UCP1-independent signaling involving SERCA2b-mediated calcium cycling regulates beige fat thermogenesis and systemic glucose homeostasis. Nature Medicine, Published online:13 November 2017 https://www.nature.com/articles/nm.4429#abstract doi:10.1038/nm.4429
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