医悦汇

乳腺癌是一种异质性极强的多基因病，即多基因变异并存和肿瘤多通路激活，二代测序助力绘制肿瘤的基因图谱，从肿瘤发生根源进行解码，结合肿瘤靶点研发抗肿瘤靶向药物，其临床应用显著提高了乳腺癌的治疗效果。乳腺癌基于分子分型开启肿瘤治疗新篇章，各分子亚型携带不同肿瘤靶标，即对应不同靶向治疗策略。目前乳腺癌的靶向治疗及药物研发成为临床研究热点。

三阴性乳腺癌的靶向治疗

三阴性乳腺癌（TNBC）存在DNA损伤修复异常，OlympiAD研究探讨HER2阴性携带BRCA突变的乳腺癌应用PARP抑制剂奥拉帕尼，与标准化疗相比显著改善预后，尤其是TNBC亚组。这是首个在TNBC成功的靶向药物，同时需要强调的是BRCA突变虽在TNBC发生率高也仅11.1%。TNBC另一个特征是携带多基因变异和免疫缺陷，理论上免疫治疗PD-1/PD-L1抑制剂适用于TNBC，Keynote 086队列研究PD-1抑制剂派姆单抗在PD-L1阳性TNBC既往未治疗和既往治疗患者中有效率分别为23.1%和4.8%，在高昂的药物价格对比下，免疫治疗仍需要通过筛选生物标志物来提升有效率。

HER-2阳性乳腺癌的靶向治疗

从HER-2阳性晚期乳腺癌的解救治疗到可手术乳腺癌的辅助治疗，再到新辅助治疗，曲妥珠单抗与多种药物联合均显示可改变HER-2阳性乳腺癌患者的预后。从而奠定了其在HER-2阳性乳腺癌治疗中金标准地位。抗体药物耦联物trastuzumab emtansine（T-DM1）由曲妥珠单抗、SMMC连接以及化疗药物美坦新（maytansine）派生物（DM1）组成。EMILIA试验证实T-DM1单药治疗较拉帕替尼联合卡培他滨显著延缓晚期乳腺癌疾病进展，奠定其作为二线治疗的地位。随之MARIANNEⅢ期临床研究探讨T-DM1或T-DM1联合帕妥珠单抗（T-DM1+P）作为晚期一线治疗可能，结果显示T-DM1+P组的PFS并不优于HT组和T-DM1组），各组间的总生存率相近。新报道BOLERO-1亚洲人群数据结果与总人群一致，含依维莫司方案不能得到额外获益，但在HR阴性人群获益显著。综上研究表明，T-DM1和联合帕妥珠单抗或依维莫司尚不能成为HER-2阳性晚期乳腺癌一线治疗标准药物。

激素受体阳性乳腺癌的内分泌靶向治疗

乳腺癌内分泌治疗疗效真正的突破是CDK4/6抑制剂，palbociclib、abemaciclib和ribociclib相继公布重磅结果，开启了HR+靶向联合内分泌的AI+和Ful+时代。然而晚期靶向治疗如何排兵布阵，耐药机制及耐药后治疗策略以及优势人群筛选仍是我们需要继续深入探索的热点问题。最后介绍大分子靶向药物的生物类似物与原研药研发策略的区别以及临床应用性。曲妥珠单抗类似物作为首个生物类似物即将上市应用，也要求我们关注生物类似物的临床应用及外推适应症问题。

展望

随着乳腺癌分子生物学的研究进展，靶向药物的研发与应用大大提高了乳腺癌的治疗效果，并不断改变乳腺癌的临床实践。基于生物标志物筛选靶向治疗优势人群及克服靶向治疗的耐药性是未来乳腺癌靶向治疗的重要研究方向。