NEJM评论：急性TIA和小卒中患者双抗治疗减少卒中复发

 2013 年 6 月 26 日，王拥军教授及其团队在 NEJM 杂志上发表了 CHANCE 试验的研究结果。来自澳大利亚的 Graeme J. Hankey 教授对此发表了社论。部分脑卒中和短暂性脑缺血发作 (TIA) 的患者卒中早期复发的危险性较高，卒中的原因往往为动脉血栓栓塞。阿司匹林仅仅降低 12%（95% 的可信区间为 3 到 20）的卒中患者早期复发。阿司匹林联合氯吡格雷降低急性冠脉综合征 20%（95% 的可信区间为 10 到 28）的血管事件再发风险，但是增加 38%(95% CI 为 13 到 67)的主要出血事件的风险。对某些急性缺血性卒中的患者，其梗死区域趋向于早期自发性出血性转变；相比急性冠脉综合征来说，阿司匹林联合氯吡格雷更容易导致主要出血事件。在之前登记的 5 个小型临床试验的 731 例急性缺血性卒中或 TIA（在 3 天内起病）患者中，阿司匹林联合氯吡格雷降低卒中复发的风险，相比来说，单用氯吡格雷降低 4.5%，单用阿司匹林降低 6.6%，但主要出血事件增加（分别为 1.1%，0%）。

王拥军教授及同事在最新一期 NEJM 发表了急性非致残性缺血性脑血管病高危患者应用氯吡格雷的具有划时代意义的结果。在 5710 例具有急性缺血性小卒中或 TIA（在之前 24 小时内起病）的中国患者中，阿司匹林联合氯吡格雷降低发病 90 天内 32% 的卒中复发相对危险度 (8.2% 比 11.7%; 危险比为 0.68; 95% CI, 0.57 到 0.81; 绝对危险度降低率为 3.5 百分点)。此结果与之前 11 个亚组的研究相似。阿司匹林联合氯吡格雷组与单用阿司匹林组，在中度或重度出血事件(每组均为 0.3% ; P=0.73) 或出血性卒中 (每组均为 0.3%; P=0.98) 方面没有明显统计学差异。

CHANCE 试验的研究者们严格完成了此项大型科学性试验，试验证明对脑内急性症状性动脉粥样硬化血栓形成（主要为颅内动脉）患者，双重抗血小板治疗相比单用一种抗血小板在预防卒中复发方面更有效。而且，双抗治疗对有卒中复发高危因素的患者来说有绝对优势；采用初始 21 天连用阿司匹林与氯吡格雷，22 天至 90 天内单用氯吡格雷的治疗流程，相比单用阿司匹林来说，每治疗 29 例患者，氯吡格雷合联合阿司匹林比阿斯匹林单独治疗多预防 1 例患者复发。事实上，阿司匹林联合氯吡格雷的主要优势主要体现在 TIA 或缺血性卒中的最初几天内，因为潜在的动脉硬化斑块在最初几天处于不稳定期，此时发生卒中复发的危险性更高。

氯吡格雷联合阿司匹林治疗的安全性分析显示对局灶性脑缺血的患者来说，并没有增加额外的危害，患者出血性转化的风险低，没有新发脑梗塞（如 TIA）或极小的宪法脑梗塞（缺血性小卒中）。CHANCE 试验的研究者们监测了 41561 例患者，筛选其中符合条件的卒中或 TIA 患者共 5170 例 (占 12.4%)。这样，此结果并不适用于主要的患者；该研究排除了主要缺血性卒中的患者，其发生出血性转化的风险较高；以单纯性感觉、视觉或眩晕症状的患者，其卒中复发的风险低。该结果对非中国人群，其动脉性疾病的形式不同（颅外大动脉粥样硬化的发病率较高），肝脏细胞色素 P-450 (CYP) 同工酶的基因多态性不同，这样导致氯吡格雷的体内代谢不同。氯吡格雷联合阿司匹林治疗的绝对优势在卒中复发风险低，如具有低卒中复发危险因素和卒中二级预防有效的患者人群中并不明显。最后，该试验的结果在缺血性卒中 90 天后不能广泛试用，氯吡格雷联合阿司匹林治疗的累积出血风险，相比单用阿司匹林或氯吡格雷，抵消了此优势。

此试验的意义为，有卒中复发的高危中国急性 TIA 或缺血性小卒中患者（在之前 24 小时内起病）应视为临床急症患者。在长期应用氯吡格雷、阿司匹林或联合阿司匹林与缓释双嘧达莫进行二级预防前，其应立刻给予氯吡格雷联合阿司匹林治疗 21 天，随后单用氯吡格雷治疗，总疗程为 90 天。在起病第一天内因考虑到需要每天 75mg 阿司匹林和氯吡格雷合用几天后才能获得血小板聚集的最大抑制，应故给予至少 162mg 阿司匹林和 300mg 的氯吡格雷用于快速抑制血小板聚集。双抗治疗的优势在 TIA 和缺血性卒中发生的最初几天最显著。

我认为临床医生需要继续招募非中国的 TIA 和缺血性小卒中患者继续进行双重或三重抗血小板治疗的大型临床试验来验证安全性和有效性。而且，我希望研究者能评价在动脉粥样硬化性急性冠脉综合征患者中有效的新抗血小板制剂（如替卡格雷和普拉格雷）和新抗凝剂（如利伐沙班）对因动脉血栓栓塞造成急性 TIA 或缺血性小卒中患者的有效性及安全性。