不同脂肪对糖尿病的影响也有差异？肝脏脂肪高更易患糖尿病！

编者按：近几十年来，糖尿病的患病率显著增加。糖尿病的增长趋势在中国极为严重，给医疗保健支出带来了巨大的负担。肥胖是 2 型糖尿病(T2DM) 的重要危险因素。体重指数 (BMI) 作为流行病学研究中常使用的评估总体肥胖指标未能反映脂肪分布，脂肪分布对葡萄糖调节受损 (IGR) 风险的各自贡献仍不清楚，近期一项发表在Diabetes Obes Metab的研究结果表明^[1]，与内脏脂肪和胰腺脂肪含量相比，肝脏脂肪含量（LFC）更能预测超重/肥胖受试者IGR的风险。

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肝脏脂肪与胰岛素抵抗 (IR) 密切相关

肥胖个体的异位脂肪堆积主要是指器官脂肪浸润，包括肝脏、胰腺和肾脏，导致严重的代谢疾病。之前的一项研究表明^[2]，内脏脂肪量与肥胖个体中 T2DM 和糖尿病前期的患病率有关。内脏脂肪组织 (VAT) 过多的受试者，无论其 BMI 或总体肥胖程度如何，都具有更高的 T2DM 风险和心血管结局。

一项荟萃分析表明^[3]，非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD) 患者患T2DM的风险是没有 NAFLD患者的 2.19倍。肝活检表明^[4]，脂肪含量的准确量化可以预测 NAFLD患者 T2DM 的发生和未来发展。最近的一项研究表明^[5]，肝脏脂肪与胰岛素抵抗 (IR) 密切相关，肝脏脂肪含量高的患者患 T2DM的风险更高。一些研究提出，LFC而不是VAT是代谢紊乱的更好标志。患有NAFLD的肥胖受试者的肝外组织无法代偿IR的增加，导致葡萄糖稳态受损。一项研究表明^[6]，与NGT患者相比，单纯空腹血糖异常(IFG)、单纯葡萄糖耐量异常 (IGT) 或 IFG±IGT 患者的肝脏脂肪而非内脏脂肪增加。另一项研究进一步证实，在确定代谢良性肥胖方面，肝脏中的异位脂肪可能比内脏脂肪更重要。然而，脂肪积累的个体差异可能导致不一致的VAT-LFC表型。除肝脏外，胰腺在维持血糖稳态方面的作用，也引起了相当大的关注。鉴于胰腺在体内的深部位置，很难测量胰腺脂肪堆积。最近，基于三点 Dixon (3pDixon) 的磁共振成像 (MRI) 技术已经能够对胰腺内脂肪进行无创和准确的评估和量化。

所以，该研究的目的是评估超重/肥胖患者的 LFC、胰腺脂肪含量 (PFC) 和 VAT，并探讨脂肪分布与葡萄糖代谢之间的关系。

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肝脏脂肪是IGR 的独立危险因素

该研究纳入257例BMI≥23 kg/㎡的超重/肥胖受试者，所有受试者都进行了口服葡萄糖耐量试验。MRI-质子密度脂肪分数 (PDFF)用于评估肝脏、胰腺和腹部的脂肪堆积。IGR被定义为糖尿病前期或存在糖尿病，糖尿病前期包括 IFG 和/或 IGT。根据葡萄糖代谢将研究人群分为三组[正常糖耐量（NGT）、糖尿病前期、T2DM]。

与NGT组相比，T2DM组的年龄、BMI、WC 和肝酶更高。与NGT组受试者相比，T2DM组的 fibrosis-4 评分指数（一种非侵入性肝纤维化评分）也有所增加。三组之间的血压、尿酸水平或 eGFR 没有显著差异。关于糖代谢参数，T2DM 患者的FBG、餐后2小时血糖（2hPBG）、HOMA-IR、糖化血红蛋白（HbA_1c）和糖化白蛋白高于NGT 患者。与 NGT 组相比，糖尿病前期和 T2DM 患者左肝叶、右前叶和右后叶的脂肪含量逐渐增加。三组胰头、胰体或胰尾的脂肪含量未发现显著差异，T2DM患者的腹部脂肪面积和VAT增加。然而，三组之间的皮下脂肪组织面积（SAT）没有观察到显著差异。这表明内脏脂肪差异主要导致腹部脂肪面积的变化。

超重/肥胖T2DM患者的LFC和VAT高于NGT患者。NGT组和IGR组胰腺脂肪含量和皮下脂肪面积无明显差异。LFC是IGR的独立危险因素(OR=1.824/SD，95%CI：1.242~2.679, P=0.002)。所以，LFC和VAT与血糖调节相关，并且肝脏的脂肪含量在超重/肥胖患者中最为显著，肝脏内脂肪的存在是IGR的独立危险因素。此外，研究还发现，肝脏脂肪量的增加与 IGR存在剂量反应关系。

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NAFLD与糖尿病/肥胖关系密切^[7]

NAFLD已成为一种流行病，NAFLD的特征性病理表现是肝细胞内甘油三酯的过量沉积，可以通过有创的组织活检（超过5%的肝细胞存在脂肪变性）或无创的影像学手段（核磁共振波谱显示肝脏脂肪含量大于5.56%）来确诊。目前全世界超过25%的成人和3%~10%的儿童患有NAFLD，而且在患有肥胖症和/或糖尿病的成人和儿童中，NAFLD患病率分别高达60%和40%。由于肝脏是调节和控制糖脂代谢的中枢器官，肝脏脂肪沉积在代谢紊乱相关疾病的发病中起着关键作用，糖尿病的代谢状态和NAFLD的病理之间存在复杂的相互作用，NAFLD 的存在与T2DM和心血管疾病的风险增加相关。

NAFLD和T2DM相互预测了彼此的发生，且互为促进因素，在许多病理生理机制中，目前已确认了两大类途径，包括遗传因素和生活方式。研究表明^[7]，PNPLA3、TM6SF2、MBOAT7、GCKR、HSD17B13等基因参与调节了甘油三酯的代谢、低密度脂蛋白胆固醇的分泌、脂肪的生成和雌二醇信号转导等，这些基因不仅与NAFLD的易感性增加和疾病进展有关，还与脂肪沉积能力受损、T2DM、血脂异常和冠状动脉等疾病密切相关。不健康的饮食习惯（吃富含能量和果糖的食物）、缺乏运动、内脏脂肪和臀部脂肪含量过高等因素与NAFLD风险和T2DM的风险增加均相关。此外，营养不良也可能导致肠道菌群失衡及其代谢产物改变，从而诱导产生代谢性炎症、胰岛素抵抗和2型糖尿病。

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结  语

总之，本研究表明肝脏中的脂肪含量是识别超重/肥胖患者葡萄糖功能障碍风险的有前景的指标。LFC的含量，而不是 PFC或VAT，对代谢紊乱的临床干预具有深远的意义，需要进一步研究针对超重/肥胖患者LFC的干预措施。

参考文献

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1. Minglan Yang,et al. Liver fat is superior to visceral and pancreatic fat as a risk biomarker of impaired glucose regulation in overweight/obese subjects.Diabetes Obes Metab. 2023;25:716–725.

2. Neeland IJ, Turer AT, Ayers CR, et al. Dysfunctional adiposity and the risk of prediabetes and type 2 diabetes in obese adults. JAMA. 2012;308(11):1150-1159.

3. Sakai NS, Taylor SA, Chouhan MD. Obesity, metabolic disease and the pancreas-quantitative imaging of pancreatic fat. Br J Radiol. 2018;91(1089):20180267.

4. Mantovani A, Petracca G, Beatrice G, Tilg H, Byrne CD, Targher G.Non-alcoholic fatty liver disease and risk of incident diabetes mellitus:an updated meta-analysis of 501 022 adult individuals. Gut. 2021;70(5):962-969.

5. Nasr P, Fredrikson M, Ekstedt M, Kechagias S. The amount of liver fat

predicts mortality and development of type 2 diabetes in nonalcoholic fatty liver disease. Liver Int. 2020;40(5):1069-1078.

6. Yamazaki H, Tauchi S, Machann J, et al. Fat distribution patterns and future type 2 diabetes. Diabetes. 2022;71(9):1937-1945.

7. Stefan, N., & Cusi, K. (2022). A global view of the interplay between non-alcoholic fatty liver disease and diabetes. The Lancet Diabetes & Endocrinology, DOI: 10.1016/S2213-8587(22)00003-1

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（来源：《国际糖尿病》编辑部）