乳腺癌高居女性恶性肿瘤发病率的榜首,占所有新发女性恶性肿瘤的29%,全世界每年约有70000新病例诊断出患有乳腺癌。尽管乳腺癌的诊断技术和治疗技术已经十分先进,但是乳腺癌的致死率仍然很高。因乳腺癌死亡的病例数仅次于肺癌,位居第二,占所有死于恶性肿瘤女性的14%。据美国国家癌症研究院报告,预防是减小乳腺癌患病率至关重要的一个环节。肿瘤干细胞假说认为癌症是由比例非常小的一部分干细胞引起的。肿瘤干细胞拥有自我更新和生成肿瘤的能力。肿瘤干细胞的概念对于肿瘤预防和治疗策略方面具有深远的临床意义。
解放军第三军医大学营养与食品安全研究中心博士生导师糜漫天教授主持的国家973项目(2010CB529403)课题:白藜芦醇对乳腺癌干细胞抑制作用研究,研究结果表明:
1、白藜芦醇(10-40μmol/L)显著降低SUM159和MCF-7的细胞活力,对MCF10A几乎没有细胞毒性。白藜芦醇降低人乳腺癌细胞SUM159和MCF-7中乙醛脱氢酶阳性细胞(BCSCs)比例,减小无血清诱导微球体培养的大小及数目。
2、非肥胖糖尿病联合严重免疫缺陷小鼠异体移植瘤,与对照组相比,白藜芦醇用药组由体重变化看出白藜芦醇几乎无细胞毒性,却能通过肿瘤体积变化看出明显抑制移植肿瘤的生长,且降低了肿瘤中乙醛脱氢酶1阳性比率。从肿瘤中分散单细胞进行二次成瘤,小鼠生长30天后,6只小鼠中仅1只用药组移植肿瘤生长,而6只中对照组移植肿瘤全部生长。
3、扫描电镜观察白藜芦醇处理从SUM159和MCF-7中分离的乳腺癌干细胞,与对照组相比,细胞内自噬体数量明显增加;GFP-LC3-Ⅱ质粒转染激光共聚焦观察可见绿色荧光小点数,白藜芦醇处理组明显高于对照组;Westren blotting检测自噬标志性蛋白LC3-Ⅱ、Beclin1、Atg7表达均随白藜芦醇浓度增加而增加,表明白藜芦醇诱导乳腺癌干细胞自噬的发生。
4、 Westren blotting检测Wnt/β-catenin关键性蛋白cyclin1和β-catenin,这两种蛋白表达均随白藜芦醇浓度增加而降低,免疫化学检测证明白藜芦醇的处理降低了cyclin1和β-catenin的表达,表明白藜芦醇抑制乳腺癌干细胞的Wnt/β-catenin信号通路;通过质粒转染过表达β-catenin、自噬抑制剂CQ分别与白藜芦醇联合使用,能降低BCSCs比例,减少白藜芦醇对BCSCs的细胞毒性,显著抑制白藜芦醇诱导的BCSCs自噬,表明白藜芦醇至少部分是通过下调Wnt/β-catenin信号通路诱导BCSCs自噬的。
全文结论:白藜芦醇在体内外均可有效抑制BCSCs,其机制涉及通过下调Wnt/β-catenin自我更新信号通路诱导BCSCs自噬发生。
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