胃癌的药物治疗

根据2020年中国最新数据，胃癌发病率和死亡率在各种恶性肿瘤中均位居第三。全球每年新发胃癌病例约120万，中国约占其中的 40%。我国早期胃癌占比很低，仅约 20%，大多数发现时已是进展期，总体5年生存率不足50%。近年来随着胃镜检查的普及，早期胃癌比例逐年增高。

胃癌的治疗应采取综合治疗的原则，即根据肿瘤病理学类型及临床分期，结合患者一般状况和器官功能状态，采取多学科综合治疗（MDT）模式（包括胃肠外科、消化内科、肿瘤内科、内镜中心、放疗科、介入科、影像科、康复科、营养科、分子生物学家、生物信息学家等），有计划、合理地应用手术、化疗、放疗和生物靶向等治疗手段，达到根治或最大幅度地控制肿瘤，延长患者生存期，改善生活质量的目的。

早期胃癌且无淋巴结转移证据，可根据肿瘤侵犯深度，考虑内镜下治疗或手术治疗，术后无需辅助放疗或化疗。

局部进展期胃癌或伴有淋巴结转移的早期胃癌，应采取以手术为主的综合治疗。根据肿瘤侵犯深度及是否伴有淋巴结转移，可考虑直接行根治性手术或术前先行新辅助化 疗，再考虑根治性手术。成功实施根治性手术的局部进展期胃癌，需根据术后病理分期决定辅助治疗方案（辅助化疗，必要时考虑辅助化放疗）。 

复发/转移性胃癌应采取以药物治疗为主的综合治疗手段，在恰当的时机给予姑息性手术、放疗、介入治疗、 射频治疗等局部治疗，同时也应当积极给予镇痛、支架置入、 营养支持等最佳支持治疗。

今天，医世象主要讲讲胃癌的药物治疗。

一、化疗

胃癌的化疗分为姑息化疗、辅助化疗和新辅助化疗和转化治疗。化疗应当充分考虑患者的疾病分期、年龄、体 力状况、治疗风险、生活质量及患者意愿等，避免治疗过度或治疗不足。及时评估化疗疗效，密切监测及防治不良反应， 并酌情调整药物和/或剂量。

1. 姑息化疗 

目的为缓解肿瘤导致的临床症状，改善生活质量及延长生存期。适用于全身状况良好、主要脏器功能基本正常的无 法切除、术后复发转移或姑息性切除术后的患者。禁忌用于严重器官功能障碍，不可控制的合并疾病及预计生存期不足 3 个月者。

常用的系统化疗药物包括：5-氟尿嘧啶、卡培他滨、替吉奥、顺铂、奥沙利铂、紫杉醇、多西他赛、白蛋白紫杉醇、伊立替康、表阿霉素等，靶向治疗药物包括：曲妥 珠单抗、阿帕替尼。

化疗方案包括 2 药联合或 3 药联合方案。

2 药方案包括：5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙+顺铂（5-FU/LV+FP）、卡培他滨+顺铂（XP）、替吉奥+顺铂（SP）、5-氟尿嘧啶+ 奥沙利铂（FOLFOX）、卡培他滨+奥沙利铂（XELOX）、替吉 奥+奥沙利铂（SOX）、卡培他滨+紫杉醇、卡培他滨+多西他 赛、5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙+伊立替康（FOLFIRI）等。

3 药方案适用于体力状况好的晚期胃癌患者，常用者包括：表阿霉素+顺铂+5-氟尿嘧啶（ECF）及其衍生方案（EOX、ECX、EOF）， 多西他赛+顺铂+5-氟尿嘧啶（DCF）及其改良方案（FLOT、 DOX、DOS）等。白蛋白结合型紫杉醇作为二线治疗与普通紫 杉醇疗效相当，且很少发生过敏反应，目前也为可选择的化疗药物。对体力状态差、高龄患者，考虑采用口服氟尿嘧啶类药物或紫杉类药物的单药化疗。对 HER2 表达呈阳性（免 疫组化染色呈+++，或免疫组化染色呈++且 FISH 检测呈阳性） 的晚期胃癌患者，可考虑在化疗的基础上，联合使用分子靶向治疗药物曲妥珠单抗。既往 2 个化疗方案失败的晚期胃癌 患者，身体状况良好情况下，可考虑单药阿帕替尼治疗。

姑息化疗注意事项如下：

（1）胃癌是异质性较强的恶性肿瘤，治疗困难，积极鼓励患者尽量参加临床研究。

（2）对于复发转移性胃癌患者，3 药方案适用于肿瘤负荷较大且体力状况较好者。而单药化疗适用于高龄、体力状况差或脏器功能轻度不全患者。

（3）对于经系统化疗疾病控制后的患者，仍需定期复查，根据回顾性及观察性研究，标准化疗后序贯单药维持治 疗较标准化疗可改善生活质量，减轻不良反应，一般可在标 准化疗进行 4～6 个周期后进行。

（4）腹膜转移是晚期胃癌患者的特殊转移模式，常因伴随癌性腹水、癌性肠梗阻影响患者进食及生活质量。治疗 48 需根据腹胀等进行腹水引流及腹腔灌注化疗，改善一般状况， 择期联合全身化疗。 

2. 辅助化疗 

辅助化疗适用于 D2 根治术后病理分期为Ⅱ期及Ⅲ期者。Ⅰa 期不推荐辅助化疗，对于Ⅰb 期胃癌是否需要进行术后辅助化疗，目前并无充分的循证医学证据，但淋巴结阳性患 者（pTIN1M0）可考虑辅助化疗，对于 pT2N0M0 的患者，年 轻（＜40 岁）、组织学为低分化、有神经束或血管、淋巴管浸润因素者进行辅助化疗，多采用单药，有可能减少复发。联合化疗在 6 个月内完成，单药化疗不宜超过 1 年。

辅助化疗方案推荐氟尿嘧啶类药物联合铂类的 2 药联合方案。对体力状况差、高龄、不耐受 2 药联合方案者，考虑采用口服氟尿嘧啶类药物的单药化疗。

辅助化疗注意事项如下：

（1）辅助化疗始于患者术后体力状况基本恢复正常时， 一般在术后 4 周开始。特别注意患者术后进食需恢复，围手 术期并发症需缓解。

（2）其他氟尿嘧啶类药物联合铂类的 2 药联合方案也 可考虑在辅助化疗应用。最新研究提示在Ⅲ期胃癌术后使用 多西他赛联合替吉奥胶囊较单药替吉奥胶囊预后改善，多西 他赛联合替吉奥有可能成为辅助化疗的另一个选择。

（3）观察性研究提示Ⅱ期患者接受单药与联合化疗生 存受益相仿，但Ⅲ期患者从联合治疗中获益更明显。同时需结合患者身体状况、年龄、基础疾病、病理类型综合考虑， 选择单药口服或联合化疗。

（4）辅助化疗期间需规范合理的进行剂量调整，密切 观察患者营养及体力状况，务必保持体重，维持机体免疫功 能。联合化疗不能耐受时可减量或调整为单药，在维持整体 状况时尽量保证治疗周期。

3.新辅助化疗 

对无远处转移的局部进展期胃癌（T3/4、N+），推荐新辅助化疗，应当采用铂类与氟尿嘧啶类联合的 2 药方案，或 在 2 药方案基础上联合紫杉类组成 3 药联合的化疗方案，不宜单药应用。新辅助化疗的时限一般不超过 3 个月，应当及时评估疗效，并注意判断不良反应，避免增加手术并发症。术后辅助治疗应当根据术前分期及新辅助化疗疗效，有效者 延续原方案或根据患者耐受性酌情调整治疗方案，无效者则更换方案或加用靶向药物如阿帕替尼等。

新辅助化疗注意事项如下：

（1）3 药方案是否适应于全部新辅助化疗人群，特别是 东方人群，尚存争议。小样本前瞻性随机对照研究未显示 3 药方案较 2 药方案疗效更优，生存获益更加明显。我国进行 了多项 2 药方案的前瞻性临床研究，初步显示了良好的疗效 和围手术期安全性。建议根据临床实践情况，在多学科合作 的基础上，与患者及家属充分沟通。

（2）对于达到病理学完全缓解的患者，考虑为治疗有效患者，结合术前分期，原则上建议继续术前化疗方案。

（3）新辅助化疗疗效欠佳患者，应由 MDT 团队综合评 估手术的价值与风险，放疗的时机和意义，术后药物治疗的 选择等，与患者及家属详细沟通。

4. 转化治疗 

对于初始不可切除但不伴有远处转移的局部进展期胃癌患者，可考虑化疗，或同步放化疗，争取肿瘤缩小后转化为可切除。单纯化疗参考新辅助化疗方案；同步放化疗参见放疗章节。

注意事项如下： 

（1）不可切除的肿瘤学原因是本节探讨人群，包括原发肿瘤外侵严重，或区域淋巴结转移固定、融合成团，与周 围正常组织无法分离或已包绕大血管；因患者身体状况基础 疾病等不能切除者，转化治疗不适用，可参考姑息化疗及放 疗。 

（2）肿瘤的可切除性评估，需以肿瘤外科为主，借助影像学、内镜等多种手段，必要时进行 PET-CT 和/或腹腔镜 探查，精准进行临床分期，制订总体治疗策略。

（3）不同于新辅助化疗，转化治疗的循证医学证据更 多来源于晚期胃癌的治疗经验，只有肿瘤退缩后才可能实现 R0 切除，故更强调高效缩瘤，在患者能耐受的情况下，可相 对积极考虑 3 药化疗方案。

（4）初步研究提示同步放化疗较单纯放疗或单纯化疗可能实现更大的肿瘤退缩，但目前其适应人群、引入时机等均需进一步探索，建议在临床研究中开展；在临床实践中， 建议由多学科团队进行评估，确定最佳治疗模式。

（5）初始诊断时不伴有其他非治愈因素而仅有单一远处转移，且技术上可切除的胃癌，是一类特殊人群，例如仅 伴有肝转移、卵巢转移、16 组淋巴结转移、腹膜脱落细胞学 阳性或局限性腹膜转移。在队列研究中显示通过转化治疗使 肿瘤缩小后，部分患者实现 R0 切除术，但目前仅推荐在临 床研究中积极考虑。在临床实践中，必须由多学科团队全面 评估，综合考虑患者的年龄、基础疾病、身体状况、依从性、 社会支持度、转移部位、病理类型、转化治疗的疗效和不良 反应以及手术之外的其他选择等，谨慎判断手术的获益和风险。 

（6）胃癌根治术后局部复发，应首先评估再切除的可 能性；如为根治术后发生的单一远处转移，除上述（5）涉 及之外，尚需考虑首次手术分期、辅助治疗方案、无病生存 时间、复发风险因素等综合判定。 

（7）经过转化治疗后，推荐由多学科团队再次评估根 治手术的可行性及可能性，需与患者及家属充分沟通治疗风险及获益。余围手术期的疗效评估、安全性管理等同新辅助化疗。 

二、靶向治疗

1. 曲妥珠单抗 

（1）适应证：对 HER2 过表达（免疫组化染色呈+++， 或免疫组化染色呈++且 FISH 检测呈阳性）的晚期胃或胃食 管结合部腺癌患者，推荐在化疗的基础上，联合使用分子靶 向治疗药物曲妥珠单抗。适应人群为既往未接受过针对转移 性疾病的一线治疗患者，或既往未接受过抗 HER2 治疗的二 线及以上治疗患者。

（2）禁忌证：既往有充血性心力衰竭病史、高危未控 制心律失常、需要药物治疗的心绞痛、有临床意义瓣膜疾病、 心电图显示透壁心肌梗死和控制不佳的高血压。

（3）治疗前评估及治疗中监测：曲妥珠单抗不良反应主要包括心肌毒性、输液反应、血液学毒性和肺毒性等。因 此在应用前需全面评估病史、体力状况、基线肿瘤状态、HER2 状态以及心功能等。在首次输注时需严密监测输液反应，并 在治疗期间密切监测左室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）。LVEF 相对治疗前绝对降低≥ 16%或者 LVEF 低于当地医疗机构的该参数正常值范围且相对 治疗前绝对降低 ≥10%时，应停止曲妥珠单抗治疗。

（4）注意事项：

1）根据 ToGA 研究结果，对于 HER2 阳性胃癌，推荐在 5-氟尿嘧啶/卡培他滨联合顺铂基础上联合曲妥珠单抗。除 此之外，多项Ⅱ期临床研究评估了曲妥珠单抗联合其他化疗 方案，也有较好的疗效和安全性，如紫杉醇、卡培他滨联合 奥沙利铂、替吉奥联合奥沙利铂、替吉奥联合顺铂等。但不 建议与蒽环类药物联合应用。 

2）一线化疗进展后的 HER2 阳性晚期胃癌患者，如一线 已应用过曲妥珠单抗，跨线应用的高级别循证依据尚缺乏， 有条件的情况下建议再次活检，尽管国内多中心前瞻性观察 性研究初步结果显示二线继续应用曲妥珠单抗联合化疗可 延长中位无进展生存时间，但暂不建议在临床实践中考虑。

3）其他以 HER2 为靶点的药物有抗 HER2 单克隆抗体帕妥珠单抗、小分子酪氨酸激酶抑制剂拉帕替尼、药物偶联抗 HER2 单克隆抗体 TDM-1 等，目前这些药物的临床研究均未获 得阳性结果，均不推荐在临床中应用。

2. 阿帕替尼 

（1）适应证：甲磺酸阿帕替尼是我国自主研发新药， 是高度选择 VEGFR-2 抑制剂，其适应证是晚期胃或胃食管结 合部腺癌患者的三线及以上治疗，且患者接受阿帕替尼治疗 时一般状况良好。

（2）禁忌证：同姑息化疗，但需特别注意患者出血倾 向、心脑血管系统基础病和肾脏功能。

（3）治疗前评估及治疗中监测：阿帕替尼的不良反应 包括血压升高、蛋白尿、手足综合征、出血、心脏毒性和肝 脏毒性等。治疗过程中需严密监测出血风险、心电图和心脏 功能、肝脏功能等。

（4）注意事项： 

1）目前不推荐在临床研究以外中，阿帕替尼联合或单 药应用于一线及二线治疗。 

2）前瞻性研究发现，早期出现的高血压、蛋白尿或手 足综合征者疾病控制率、无复发生存及总生存有延长，因此 积极关注不良反应十分重要，全程管理，合理调整剂量，谨 慎小心尝试再次应用。 

3）重视患者教育，对于体力状态评分 ECOG≥２、四线 化疗以后、胃部原发灶未切除、骨髓功能储备差、年老体弱 或瘦小的女性患者，为了确保患者的安全性和提高依从性， 可先从低剂量如 500mg 每日 1 次开始口服。 

三、免疫治疗

随着免疫检查点抑制剂的广泛应用，晚期胃癌一线化疗联合PD-1单抗（Checkmate 649 研究），以及三线单药 PD-1 单抗治疗已获得随机Ⅲ期临床研究的阳性结果（Attraction 2 研究），而且在二线治疗、围手术期治疗领域也开展了多项免疫检查点抑制剂相关研究。目前建议患者积极参加临床研究。

胃癌治疗后随访

参考资料：胃癌诊疗指南（2022年）

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