今日由上海交通大学附属胸科医院韩宝惠教授和天津市肿瘤医院李凯教授作为共同主要研究者的III期临床研究ALTER0303研究的研究结果在《JAMA ONCOLOGY》（影响因子：20.871）杂志上正式发表，结果显示PFS和OS均获益显著，为NSCLC后线治疗提供了全新和重要的选择。
背景
肺癌是临床中最常见的癌症，癌症导致的死亡中约有20%来源于肺癌，而且发病率及死亡率增长迅速。而在肺癌中非小细胞肺癌（NSCLC, non-small cell lung cancer）患者约占肺癌患者的80%-85%。由于早期肺癌起病隐匿，往往没有明显不适症状，二常规X线胸片不易发现直径在10毫米以下的早期病灶，因此大部分肺癌患者确诊时已经处于局部晚期或转移性肺癌阶段。随着循证医学的不断发展，靶向治疗和免疫治疗的出现，为晚期NSCLC的治疗提供了更多的治疗手段。然而，无论是靶向治疗还是免疫治疗，其适应症范围大多集中在一线、二线治疗中，而晚期NSCLC的三线及后线治疗至今仍然缺乏标准的治疗方案。
安罗替尼（AL3818）是一种口服的新型小分子多靶点TKI，可强效抑制VEGFR、PDGFR、FGFR和c-Kit等多个靶点，具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的双重作用。安罗替尼对比安慰剂单药用于晚期NSCLC的三线及三线以上治疗的随机、双盲、多中心的III期临床研究ALTER0303研究结果，今天在《JAMA ONCOLOGY》杂志上正式发表，该研究旨在评估安罗替尼单药用于晚期NSCLC三线及三线以上治疗的疗效和安全性。
方法
从2015年3月至2016年8月，在全国31家中心招募受试者并开展安罗替尼多中心、双盲、随机III期临床研究。受试者按照2:1比例随机分组，预分层因素包括：组织病理学分类（腺癌 vs 鳞癌或其他分型）、转移灶数目（≤3 vs ＞3）以及驱动基因突变状态（EGFR突变或ALK突变）。入组受试者口服安罗替尼或安慰剂直至进展或出现不可耐受的毒性。安罗替尼的给药方式为口服12mg，每天一次，用两周停一周，21天为一个治疗周期。每2个周期进行一次影像学评估。采用NCI的CTCAE 4.02进行不良事件（AE）分级并对受试者进行安全性评估，如患者无法耐受口服安罗替尼12mg/天，允许调整剂量至8-10mg/天。研究的主要终点为总生存期（OS），次要终点为客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）和生活质量评分（QoL）。
主要入组标准：
1. 年龄18-70岁，ECOG PS评分0-1分，预期生存时间大于3个月；
2. 有可测量病灶，经组织学或细胞学确诊的转移性或复发的晚期NSCLC；
3. 既往接受过至少两种系统性化疗后进展或无法耐受的患者；
4. 驱动基因突变患者需既往接受过靶向TKI治疗后进展，且接受过至少一次系统性化疗；
1. 小细胞肺癌（包括小细胞癌与非小细胞癌混合的肺癌）；
2. 活动性脑转移或脑转移控制时间<>
3. 中央型、有空腔的肺鳞癌，或伴有咯血（>50毫升/天）的非小细胞肺癌；
结果
在研究期间，共入组受试者为439例，安罗替尼组296例，安慰剂组143例。2名受试者在随机化后撤回知情同意，因此不纳入FAS集的疗效分析，研究入组流程详见图一。437名受试者中，31.5%具有EGFR敏感突变，1.5%具有ALK重排，两组受试者基线资料均衡。
图一. 研究入组流程图
数据截至2017年1月6日，安罗替尼组中位治疗持续时间为18周，安慰剂组仅为6周，两组的中位随访期分别为安罗替尼组8.1个月（范围：0.9-22.1个月）和安慰剂组6.0个月（范围：0.5-21.0个月）。安罗替尼组的6、12、18个月生存率分别为70.6%、40.0%、26.2%优于安慰剂组的52.8%、27.8%、22.7%。
安罗替尼组受试者中位总生存期OS为9.6个月（95% CI 8.2-10.6）相较于安慰剂组的6.3个月（95% CI 5.0-8.1）显著延长了3.3个月，死亡风险降低了32%，研究达到其主要终点。安罗替尼组的中位无进展生存期PFS同样显著优于安慰剂组，分别为5.4个月（95% CI 4.4-5.6）和1.4个月（95% CI 1.1-1.5），详见图二。大部分亚组分析结果显示安罗替尼获益显著优于安慰剂组，详见图三。例如预分层因素中的驱动基因突变状态及病理分型统计分析结果显示，无论受试者是否具有EGFR敏感突变，均可获得PFS和OS的双重获益。经安罗替尼治疗的腺癌受试者具有PFS和OS的双重获益，而鳞癌受试者也具有PFS的显著获益。详尽的亚组分析数据将在未来的文章中陆续发表。
图二 两组受试者的生存曲线图（A）OS和（B）PFS
安罗替尼同样能为受试者带来客观缓解率ORR的显著获益，相较安慰剂组（0.7%），安罗替尼组受试者ORR显著提高至9.2%( p <.001)。疾病控制率dcr方面，安罗替尼同样疗效显著，两组的疾病控制率dcr分别为81.0% 和37.1%（p=""><.001）。除了疗效方面，在生活质量评价方面，使用安罗替尼的受试者能够维持同基线相似的健康情况，且评分有小幅度增长，详细数据分析可参照安罗替尼生活质量评分亚组分析文章（xiaoyansi et="" al,="" lung="" cancer="" volume="" 122,="" august="" 2018,="" pages="" 32-37,="">
安全性方面，安罗替尼组耐受性良好，不良反应可控，同安慰剂组相比发生率具有统计学差异的不良事件包括高血压、疲乏、TSH升高、厌食、高甘油三酯血症、手足综合征以及血胆固醇过多。研究期间，安罗替尼组共有24例受试者剂量下调至10 mg，2例受试者下调至8mg。造成剂量下调的原因主要是由于≥3级的不良事件例如手足综合征（n=7）和高血压（n=3）。安罗替尼组出现3级以上不良事件的受试者为182例，安慰剂组则为53例。最常见的3级以上不良事件包括高血压（13.6%）、低钠血症（8.2%）、γ-谷氨酰转移酶升高（5.4%）。
图三 亚组分析结果（A）OS和（B）PFS
结论
ALTER0303研究达到了其主要终点OS及次要终点PFS、ORR等，证实了三线及三线以上非小细胞肺癌患者使用安罗替尼治疗可显著获益。基于这一研究数据，安罗替尼为非小细胞肺癌的三线及三线以上治疗提供了新选择。安罗替尼未来的研究方向会集中在NSCLC一线、二线的治疗策略探索以及治疗其他实体瘤的疗效探索。
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